smartdetox contact
apotik online terpercaya

Pembuatan Tablet Lepas Lambat Captopril sebagai Obat Jantung

| June 29, 2012 | 0 Comments

BAB I

PENDAHULUAN

 

Perkembangan dunia medis saat ini semakin pesat. Hal tersebut terjadi akibat semakin rumit dan kompleksnya suatu penyakit. Diharapkan pengobatan saat ini tepat untuk mengatasi penyakit-penyakit tersebut. Kaptopril merupakan senyawa aktif yang berfungsi sebagai inhibitor Angiotensin Converting Enzym (ACE Inhibitor) yang banyak digunakan untuk pengobatan gagal jantung dan hipertensi karena efektifitas yang baik dan toksisitasnya yang rendah (Kadin, 1982). dibutuhkan sebanyak 2-3 sediaan tablet konvensional untuk menghasilkan efek terapi sehari, sehingga muncul ketidaknyamanan dan kebosanan pada pasien akibat terlalu sering meminum obat tersebut dalam sehari. Pasien juga sering tidak patuh pada saat harus meminum obat tersebut, sehingga kadar dalam plasma tidak terjaga dan akhirnya efek kesembuhan dari pasien menjadi tertunda bahkan tidak terjadi. Kemungkinan yang bisa terjadi jika diberikan dalam 3 kali sehari ialah terjadi akumulasi kadar dalam plasma, sehingga dapat meningkatkan efek samping atau toksisitas dari kaptopril. Oleh karena itu, kaptopril dapat diformulasikan dalam sediaan lepas lambat dengan tujuan untuk menjaga ketersediaan kadarnya dalam plasma tetap pada rentang terapeutik dengan mengontrol pelepasan obat tersebut. Sediaan lepas lambat pada umumnya menggunakan obat yang memenuhi karakteristik antara lain: obat yang memiliki laju absorpsi dan ekskresi yang tidak terlalu lama dan tidak terlalu cepat, secara seragam diserap di gastro intestinal tract, penggunaan dengan dosis relatif kecil, memiliki batas keamanan yang baik dan obat yang digunakan untuk penanganan kondisi kronis bukan akut. Menurut data-data di atas, maka kaptopril dapat diformulasikan menjadi sediaan tablet lepas lambat (Ansel, 1089).

Kaptopril memiliki  waktu paruh  biologis satu sampai tiga jam dengan dosis sekali pakai 12,5-25 mg dua sampai tiga kali sehari, dosis maksimum 150 mg sehari. Kaptopril mudah larut dalam air dan mudah teroksidasi pada ph usus, sehingga perlu diperhatikan strategi pengembangan tablet kaptopril lepas lambat yang cukup kuat menahan pelepasan obat dan dapat bertahan dalam lambung dalam waktu yang cukup lama, karena itu sediaan lepas lambat dari kaptopril dianggap dapat memberikan manfaat yaitu dapat mengurangi frekuensi pemberian obat sehingga kepatuhan pasien dapat ditingkatkan, keefektifan pengobatan dapat tercapai, dan mengurangi efek samping (Seta et al.,1988).

Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang dirancang agar pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan, serta berangsur-angsur dan terus menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang (Ansel, 1985). Pelepasan sediaan lepas lambat hendaknya melepaskan obat pada suatu laju yang konstan, atau laju order nol (Shargel & Yu., 2005). Bahan obat dilepaskan secara bertahap sesuai dengan persyaratan umum yang ditetapkan oleh Welling yaitu obat dilepaskan 20 – 50% dalam waktu 0,25D, 45 – 75% dalam waktu 0,50D, dan ? 75% dalam waktu > 0,5 – 1D, dengan D adalah jangka waktu pelepasan obat yang diinginkan (Dighe & Adam, 1998). Jadi pelepasan obat total yang sesuai untuk persyaratan Welling adalah ? 75%.

Beberapa metode yang digunakan untuk merancang bentuk sediaan lepas lambat di antaranya adalah metode yang didasarkan pada modifikasi obat meliputi pembentukan kompleks, pembentukan obat-absorbat, serta pembentukan prodrug. Metode yang kedua adalah metode yang didasarkan pada modifikasi bentuk sediaan terdapat dua macam mekanisme yaitu penanaman obat dalam matriks dan cara penyalutan (Lachman dkk., 1994). Sediaan tablet lepas lambat banyak diformulasikan dengan menggunakan matriks-matriks hidrofilik. Karena saat polimer berhidrasi dengan adanya air, intensitas pelepasan obatnya menurun akibat matriksnya mengembang yang menjadi gel penghalang di permukaan bagian luar tablet (Moes, 2003).

Bahan-bahan yang dapat digunakan sebagai penahan dalam formulasi tablet matriks dapat mempunyai berbagai macam karakteristik yaitu tidak larut, inert (contohnya polietilen, polivinil klorida, kopolimer metil akrilat-metakrilat, etilselulosa), tidak larut, dapat terkikis (contohnya malam carnauba, stearil alkohol, asam stearat, polietilenglikol, trigliserida) dan hidrofilik (metilselulose, hidroksietilselulose, hidroksipropil metilselulose, natrium karboksi metilselulose, natrium alginat) (Lachman et al, 1994).

Pengembangan produk lepas lambat kaptopril telah banyak diteliti. Pada penelitian yang dilakukan oleh Melinda et al., dilakukan optimasi formula tablet lepas lambat kaptopril menggunakan metode desain faktorial. Dosis kaptopril yang digunakan adalah 50 mg. Metode pembuatan tablet tersebut adalah dengan metode granulasi basah. Dari penelitian tersebut, didapatkan bahwa formula optimum tablet kaptopril dapat diperoleh dengan kombinasi asam tartrat 4,5 % dan kombinasi perbandingan polimer HPMC K4M-xanthan gum 3,75:1 dimana konstanta laju disolusi 0,05 mg/menit. (Melinda et al., 2010)

Penelitian lain juga dilakukan oleh Sukmadjaja et al. untuk mengobservasi  formula tablet lepas lambat kaptopril dengan matriks pautan silang alginat. Dosis kaptopril yang digunakan dalam penelitian tersebut adalah 20 mg. Matriks yang digunakan adalah matriks natrium alginat, kalsium asetat, gom xanthan, dan PVP K-30. Metode pembuatan tablet yang digunakan adalah dengan metode granulasi basah. Terdapat lima formula yang diobservasi, dimana masing-masing menggunakan matriks natrium alginat sebesar 40%; matriks kalsium asetat 20%, 17%, 14%, dan 4%, gom xanthan 14%, 17%, 20%, dan 30% dan PVP K-30 3%. Dari penelitian tersebut didapatkan hasil Matriks pautan silang alginat menunjukkan hasil memperlambat pelepasan kaptopril 12 jam dibandingkan dengan tablet kaptopril lepas segera. Formula natrium alginat 40 % – gom xanthan 30 % memberikan profil pelepasan obat yang paling baik.

Dari uraian di atas, dapat dibuat pengembangan sediaan kaptopril menjadi tablet lepas lambat. Dosis kaptopril yang digunakan dalam pengembangan produk ini adalah 50 mg. Kombinasi polimer yang digunakan adalah sama dengan jurnal, yakni xanthan gum-HPMC K4M. Perbandingan kombinasi polimer yang digunakan adalah 1:3,75. Pembuatan tablet pengembangan ini menggunakan  metode granulasi basah pada pembuatan tablet sediaan lepas lambat. Metode ini dilakukan dengan cara bahan aktif (kaptopril) dicampur dengan kombinasi matriks (HPMC K4M-xanthan gum), kalsium sulfat dan PVP K-30, kemudian ditambahkan alkohol 96% sampai terbentuk massa granul  kemudian diayak (dengan ukuran mesh tertentu), lalu dikeringkan (sampai suhu tertentu), diayak kembali dan terakhir ditambahkan fase luar.

1.1 Tujuan

Mahasiswa dapat melakukan rancangan pengembangan produk sediaan farmasi yang mengandung bahan aktif kaptopril dalam bentuk tablet lepas lambat yang dapat memudahkan  kepatuhan pemakaian obat oleh pasien gangguan jantung.

 

 

 

 

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tinjauan tentang Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat secara sederhana dapat didefinisikan sebagai sediaan yang dimodifikasi sehingga pelepasan bahan aktif dari bentuk sediaan dalam periode waktu yang diperpanjang. Menurut Farmakope Indonesia IV sediaan lepas lambat adalah sediaan yang dibuat sedemikian sehingga zat aktif akan tersedia selama jangka waktu tertentu setelah obat diberikan (Depkes, 1995).

Beberapa metode dapat digunakan untuk merancang bentuk sediaan lepas lambat. Diantaranya adalah metode yang didasarkan pada modifikasi obat yang meliputi pembentukan kompleks, pembentukan obat-absorbat serta pembentukan prodrug. Metode lain adalah metode yang didasarkan pada modifikasi bentuk sediaan yaitu konsep matrix embedded (bahan obat didispersikan ke dalam suatu matriks dari retardan material) dan konsep matrix barier (bahan obat disalut dalam retardan material) (Lachman et al, 1994).

Secara ideal, sediaan lepas lambat hendaknya melepaskan obat pada suatu laju yang konstan atau laju order nol seperti digambarkan pada grafik sebagai berikut:

 

Gambar 2.1. Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu pada sediaan konvensional (A) dan sediaan lepas lambat (B) (Lachman et al, 1994).

 

 

 

Menurut Swarbrick dan Boylan ada beberapa spesifikasi dari sediaan lepas lambat, antara lain :

1.Profil pelepasan sediaan lepas lambat seharusnya menghindari pelepasan mendadak jumlah yang besar dengan pola yang tidak terkendali.

2.Menunjukkan kadar steady state yang dapat dibandingkan dengan kadar steady state yang dicapai oleh bentuk sediaan konvensional yang diberikan dengan dosis berulang. Dimana kadar yang ditunjukkan sediaan lepas lambat harus efektif.

3.Menunjukkan perilaku farmakokinetik yang konsisten antar unit sediaan individual.

4.Produk hendaknya memberikan jumlah obat yang maksimum untuk diabsorpsi disamping menjaga variasi yang minimum dari pasien satu ke pasien lain.

5.Profil kadar steady state obat setelah dosis yang diberikan harus memberikan kadar obat dalam plasma yang efektif.

6.Perkembangan metode percobaan disolusi in vitro dan data analitik harus menunjukkan pelepasan terkendali yang reprodusibel. Metode in vitro biasanya berisi prosedur disolusi yang sesuai untuk menyediakan korelasi in vitro- in vivo yang bermakna.

7. Data farmakokinetik in vivo harus berisi dosis tunggal dan dosis berulang yang membandingkan produk lepas lambat terhadap referensi standar (biasanya bentuk sediaan non lepas lambat atau larutan yang diakui).

 

2.2 Keuntungan dan Kerugian Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat memiliki banyak keuntungan antara lain: dapat meningkatkan kepatuhan pasien karena cukup diberikan 1 – 2 tablet untuk digunakan tiap hari, sehingga frekuensi penggunaan tablet untuk memperoleh efek yang diinginkan dapat berkurang. Selain itu, dapat memperpanjang aktivitas obat untuk memberikan efek dalam waktu yang lama. Keuntungan lain dari jenis sediaan ini adalah dapat mengurangi efek samping yang tidak menguntungkan akibat pemakaian obat berulang-ulang. Secara umum tablet lepas lambat menghasilkan kadar obat dalam darah yang lebih stabil daripada tablet konvensional dengan dosis berulang dan hal ini sangat signifikan secara klinik (Aulton, 1988).

 

 

 

Selain itu, sediaan lepas lambat juga mempunyai beberapa kerugian antara lain :

1.Biaya yang dibutuhkan lebih banyak daripada bentuk sediaan tablet konvensional.

2.Apabila terjadi keracunan akibat penggunaan jenis sediaan ini, maka dibutuhkan perlakuan khusus. Tidak seperti tablet oral konvensional.

3.Ukuran fisik dari bentuk sediaan dapat memberikan beberapa masalah. Beberapa pasien mengalami kesulitan menelat tablet lepas lambat 600-650 mg dan sering pula mengalami kesulitan untuk memformulasi tablet.

4.Tablet lepas lambat dapat mengalami kegagalan karena buruknya formulasi yang dapat menghasilkan keseluruhan obat dilepaskan dalam satu waktu, atau mengalami kegagalan karena tidak stabilnya jumlah obat yang dilepaskan (Aulton, 1988).

2.3  Karakteristik Obat untuk Sediaan Lepas Lambat

 

Karakteristik obat yang dapat diformulasi menjadi sediaan lepas lambat antara lain karakteristik fisika kimia yang meliputi dosis, kelarutan dalam air, koefisien partisi, stabilitas obat, dan ukuran molekul serta karakteristik biologi yang meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme, waktu paruh biologis, dan indeks terapi.

Dosis obat sebaiknya tidak lebih besar dari 0,5 gram karena dengan penambahan dosis untuk sediaan lepas lambat dan bahan pembentuk sediaan lepas lambat, misalnya matriks, akan membuat sediaan yang diberikan menjadi sangat besar dan tidak aseptabel. Obat-obat yang kelarutannya dalam air terlalu rendah atau terlalu tinggi akan sulit dibuat sediaan lepas lambat. Kelarutan obat sebaiknya tidak lebih rendah dari 0,1 mg/mL. Obat yang kelarutannya bergantung pada pH juga menimbulkan masalah karena variasi pH pada saluran cerna dan variasi laju disolusinya. Obat-obat yang sangat larut air atau sangat larut lemak akan menunjukkan fluks jaringan yang terlalu rendah atau terlalu tinggi yang diikuti akumulasi obat di jaringan, sehingga tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat. Pada umumnya pelepasan obat dari sediaan lepas lambat terjadi di sepanjang saluran cerna, maka obat yang tidak stabil dalam lingkungan intestin akan sulit dibuat bentuk sediaan ini. Obat dengan ukuran molekul besar memiliki koefisien difusi yang kecil sehingga akan sulit berdifusi keluar dari sistem sediaan lepas lambat. Ukuran molekul sebaiknya tidak lebih besar dari 500 – 700. Untuk obat yang absorpsinya terlalu lambat atau memiliki laju absorpsi yang bervariasi tidak sesuai untuk dibuat sediaan lepas lambat. Konstanta laju absorpsi sebaiknya tidak lebih rendah dari 0,17 – 0,23 jam-1, dengan asumsi waktu transit dalam saluran cerna 9 – 12 jam. Obat yang mengalami metabolisme di usus atau jaringan lain serta mengalami first pass effect dapat mengalami kadar dalam darah yang berfluktuasi. Waktu paruh biologis dan lama kerja obat memegang peranan penting dalam sistem lepas lambat. Obat dengan dosis besar dan waktu paruh biologis yang singkat tidak sesuai untuk dibuat sediaan lepas lambat karena dosis yang dibutuhkan terlalu besar, sedangkan obat dengan waktu paruh yang panjang dengan sendirinya sudah merupakan sediaan lepas lambat. Waktu paruh biologis obat sebaiknya berada diantara 2 – 8 jam. Obat dengan indeks terapi yang sempit beresiko tinggi untuk dibuat sediaan lepas lambat karena apabila terjadi toksisitas, pemberian sediaan tidak dapat dihentikan dengan segera (Lachman dkk., 1994).

2.4 Matriks Sediaan Lepas Lambat

Menurut Lachman (1994), macam-macam matriks yang digunakan dalam sediaan lepas lambat dapat digolongkan dalam berbagai jenis, antara lain :

2.4.1 Matriks tidak larut yang inert

Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida, dan kopolimer akrilat telah digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di pasaran. Tablet yang dibuat dari bahan-bahan ini didesain untuk dimakan dan tidak pecah dalam saluran cerna. Tablet dapat secara langsung dikompresi dari campuran obat dan polimer dasar, tetapi jika etil selulosa digunakan sebagai pembentuk matriks, cara granulasi basah dengan menggunakan etanol dapat dipakai. Kadar yang menentukan laju dalam mengontrol pelepasan dari formulasi ini adalah penetrasi cairan kedalam matriks untuk mendorong permeasi matriks polimer oleh air, yang menyebabkan disolusi dan difusi obat dari saluran-saluran yang dibentuk dalam matriks tersebut. Formulasi harus didesain sehingga difusi pori menjadi pengontrol laju.

2.4.2 Matriks tidak larut yang dapat terkikis

 

Malam, lemak dan bahan-bahan yang berhubungan dengan pembentukan matriks, membentuk matriks yang mengontrol pelepasan melalui difusi pori dan erosi. Oleh karena itu, karakteristik pelepasan lebih peka terhadap komposisi cairan pencernaan dibandingkan dengan matriks polimer yang tidak larut secara keseluruhan. Pelepasan obat total dari matriks malam lemak tidak memungkinkan karena fraksi tertentu dari dosis tersebut disalut dengan lapisan tipis malam yang tidak permeabel. Pelepasan obat dari matriks ini dikontrol lebih efektif dengan penambahan surfaktan atau bahan pengikat dalam bentuk polimer-polimer hidrofilik yang mendorong penetrasi air dan erosi matriks yang berturutan. Contoh dari matriks ini adalah malam carnauba, stearil alkohol, asam stearat, polietilen glikol, malam jarak, polietilen glikol monostearat, serta trigliserida-trigliserida.

2.4.3 Matriks hidrofilik

 

Jenis matriks ini pelepasan obat dikontrol oleh penetrasi air melalui suatu lapisan gel, yang diproduksi dengan hidrasi polimer dan difusi obat melalui matriks terhidrasi yang mengembang, disamping erosi dari lapisan gel. Besarnya difusi atau erosi yang mengontrol pelepasan tergantung pada polimer yang dipilih untuk formulasi dan juga pada perbandinga obat:polimer. Contoh dari matriks hidrofilik ini adalah metilselulosa (MC), hidroksietilselulosa (HEC), Hidroksipropilmetilselulosa (HPMC), natrium karboksimetilselulosa (CMC Na), karboksipolimetilen, galaktomannosa, natrium alginat.

2.5 Metode Pendispersian Obat dalam Matriks

2.5.1 Mekanisme Pelepasan

Ada dua metode yang dapat dilakukan untuk membuat sediaan lepas lambat, yaitu metode berdasarkan modifikasi sifat fisika kimia obat dan metode berdasarkan modifikasi karakteristik laju pelepasan obat dari sediaan. (Lachman dkk., 1994).

Modifikasi karakteristik laju pelepasan obat dari sediaan dapat dilakukan dengan berbagai cara, antara lain :

2.5.1.1 Sistem Difusi

Dalam sistem ini, pelepasan obat ditentukan oleh difusinya melalui suatu polimer yang tidak larut air. Ada dua macam sistem difusi, yaitu reservoir devices dan matriks devices.

1) Reservoir devices

Dalam reservoir devices, inti obat dikelilingi oleh suatu membran polimer. Pelepasan obat dari sediaan mengikuti hukum Fick pertama,

J = DxDdCm- …………………………………………………………..( II.1 )

Dengan:

J=fluks obat melewati membran dari kadar tinggi ke rendah

D=koefisien difusi obat pada membran

dCm/dx=perubahan kadar obat pada jarak x.

 

Metode pembuatan yang sering dilakukan adalah mikroenkapsulasi dan penyalutan. Bahan-bahan yang biasa digunakan sebagai penyalut adalah gelatin, etilselulose (Jantzen dan Robinson, 1996).

2)Matriks devices

Dalam matriks devices, obat terlarut atau terdispersi homogen dalam suatu matriks polimer yang inert. Laju pelepasan obat mengikuti persamaan Higuchi :

M = [ Ds. Ca (€ / T) (2Co - € Ca)/ t ]1/2 ……………………………( II.2 )

 

M =jumlah obat yang dilepaskan setelah waktu tertentu

€=porositas matriks

T=tortouritas

Ca=kelarutan obat dalam media

Ds=koefisien difusi ob

2.5.1.2 Sistem Disolusi

Metode pembuatan yang paling umum adalah dengan sistem enkapsulasi, dimana pelepasan obat ditentukan oleh ketebalan dan laju disolusi dari membran polimer.

Pelepasan obat dari matriks, digambarkan dari persamaan berikut :

Dm/dt = K A (Cs – Cb) ……………………………………………………..( II.3 )

Dengan :

Cs =Kadar pada permukaan solid

Cb=kadar pada bulk

A=Luas permukaan

K=Konstanta laju disolusi intrinsik

(Jantzen dan Robinson, 1996)

2.5.1.3 Sistem Osmosis

Tekanan osmosis merupakan tenaga penggerak yang memungkinkan terjadinya pelepasan obat yang konstan, berlangsung pada order nol sampai kadar bahan aktif osmotik berada di bawah kelarutan jenuhnya.

Cara pembuatan :

Inti bahan obat yang aktif secara osmotik disalut dengan membran yang bersifat semipermeabel, rigid dan non swelling . Lubang pelepasan (delivery orifice) dibuat dengan menggunakan laser.

Cairan elusi masuk karena adanya perbedaan tekanan osmosis. Bila lubang (orifice) mempunyai ukuran yang cukup, sehingga tekanan hidrostatik lebih kecil dari osmotik, maka persamaan dapat digambarkan sebagai berikut :

Dv/dt =AK / h?? ……………………………………………………………( II.4 )

A=luas area

K=permeabilitas membran

h=ketebalan

??=selisih tekanan osmose

Setelah media cair masuk ke dalam sistem, obat akan keluar dengan kecepatan sebagai berikut:

Dm/dt = (dv/dt ) Cs…………………………………………………………….( II.5 )

Dengan

Dm/dt= sama dengan laju masuk aliran air

Cs= konsentrasi dalam larutan

(Jantzen dan Robinson, 1996)

 

 

2.5.1.4 Sistem Erosi

Teknik erosi pada sediaan tablet lepas lambat bukan merupakan proses disintegrasi tetapi merupakan proses hilangnya struktur integritas dari lapisan yang paling luar pada gastrointestinal tract. Pelepasan obat dipengaruhi oleh pH dan tergantung pada atraksi partikel pada permukaan tablet dan disolusinya. Jika erosi berjalan secara konstan maka jumlah obat yang dilepaskan akan menurun sejalan dengan menurunnya luas permukaan tablet. Hal ini dipengaruhi oleh diameter tablet dan ketebalannya pada saat kompresi. Untuk pelepasan obat dari matriks yang terjadi melalui mekanisme erosi dapat digambarkan dengan persamaan:

Mt / M = 1 – (1 – K0 t / C0 a)n ……………………………………………..( II.6 )

Mt/M=jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t

K0=konstanta kecepatan pelepasan order ke nol

C0=konsentrasi awal obat dalam matriks

a=diameter mula- mula dari matriks

n=faktor bentuk dari matriks.

(Jantzen dan Robinson, 1996)

2.6 Kinetika Pelepasan

Analisis kinetika pelepasan dari tablet matrik dilakukan dengan menggunakan persamaan :

Untuk orde nol: Mt = kt ……………………………………….( II.7 )

Untuk orde satu: ln (100-Mt) = ln 100 – kt ………………..( II.8 )

Pelepasan model Higuchi : Mt = kt1/2 ……………………………………..( II.9 )

 

Mt=jumlah obat yang dilepaskan

k=konstanta

t= waktu

Persamaan garis regresi linier untuk pelepasan orde nol ditentukan dengan cara memplotkan jumlah pelepasan vs waktu. Sedangkan persamaan garis regresi linier untuk pelepasan orde satu ditentukan dengan cara memplotkan log sisa obat dalam matrik vs waktu (Shargel dkk., 1988). Untuk kinetika pelepasan model Higuchi, persamaan garis regresi linearnya ditentukan dengan cara memplotkan jumlah pelepasan vs akar waktu.

2.7 Uji Pelepasan

Disolusi merupakan proses dimana suatu bahan kimia atau bahan obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut. Dalam sistem biologis, pelarutan atau disolusi obat dalam media air merupakan suatu bagian penting sebelum kondisi absorpsi sistemik (Shargel dkk., 1988).

Noyes dan Whitney serta peneliti yang lain telah meneliti laju pelarutan obat-obat bentuk padat. Menurut pengamatan mereka, langkah pelarutan meliputi proses pelarutan pada permukaan partikel yang padat, yang membentuk larutan jenuh di sekeliling partikel. Obat yang terlarut dalam larutan jenuh berdifusi ke pelarut dari daerah dengan konsentrasi obat yang tinggi ke daerah dengan konsentrasi obat yang rendah. Keseluruhan laju pelarutan atau laju disolusi obat dapat digambarkan dalam persamaan Noyes-Whitney sebagai berikut :

dc/dt = (DAK/h) (Cs-C)……………………………………….( II.10 )

Dengan:

dc/dt=laju disolusi obat

D=tetapan laju disolusi

A=luas permukaan partikel

K=koefisien partisi minyak/air

Cs=kadar obat dalam stagnant layer (larutan jenuh di

sekeliling partikel)

C=konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarut

h=tebal dari stagnant layer.

Dari persamaan di atas terlihat bahwa kinetika pelarutan obat dapat dipengaruhi oleh sifat fisika kimia obat, formulasi, dan pelarut. Obat dalam tubuh, terutama dalam saluran cerna dianggap melarut dalam suatu lingkungan air.

Sebagai tambahan, pada faktor-faktor ini, suhu media dan kecepatan pengadukan juga mempengaruhi laju pelarutan obat. Secara in vivo, suhu dipertahankan pada keadaan tetap 37?C dan pengadukan (terutama pergerakan peristaltik dalam saluran cerna) adalah tetap. Pada studi pelarutan secara in vitro memerlukan penjagaan suhu dan pengadukan yang tetap. Suhu biasanya dijaga pada 37?C dan kecepatan pengadukan dipertahankan pada keadaan tetap tertentu (Shargel dkk., 1988).

2.8 Persyaratan Pelepasan Menurut Welling

Pada sediaan lepas lambat, persyaratan jumlah obat yang dilepaskan ke dalam media disolusi sebagai berikut :

Tabel 2.1 Persyaratan Pelepasan Obat untuk Sediaan Lepas Lambat

Waktu Pengambilan Sampel Obat yang dilepaskan (%)
0,25 D 20-50
0,5 D 45-75
>0,5 D-1,00 D ? 75

 

D adalah lama kerja sediaan lepas lambat

 

2.9 Tinjauan Pembuatan Tablet secara Granulasi Basah

Granulasi basah adalah suatu proses dimana suatu cairan ditambahkan pada serbuk dalam suatu alat dan dilakukan agitasi sehingga menghasilkan aglomerat atau granul. Bahan obat dan bahan tambahan yang sukar mengalir atau memiliki sifat kompresibilitas yang buruk tidak dapat dicetak secara cetak langsung menjadi tablet, oleh karena itu campuran bahan obat dan bahan pembantu perlu digranulasi terlebih dahulu (Bandelin, 1982).

Keuntungan dari metode granulasi basah adalah memperbaiki kohesivitas dan kompresibilitas serbuk dengan penambahan bahan pengikat yang menyalut tiap partikel serbuk sehingga menyebabkan serbuk terikat satu sama lain membentuk aglomerat (granul), bahan obat dosis kecil yang dilarutkan dalam larutan bahan pengikat akan menghasilkan distribusi dan keseragaman kandungan yang baik, serbuk dengan karakteristik fisika yang bervariasi dapat diproses bersama-sama tanpa menghasilkan banyak fines, mencegah pemisahan komponen campuran selama pengolahan, pengangkutan, dan penanganan dimana komposisi dari tiap granul tetap sama seperti komposisi serbuk pada saat pembasahan, memperbaiki laju disolusi dari bahan obat tidak larut dengan penambahan bahan pengikat dan pelarut yang sesuai, serta membuat sediaan lepas lambat dengan bahan pengikat dan pelarut yang sesuai (Bandelin, 1982).

2.10Tinjauan tentang Kaptopril

2.10.1 Tinjauan Farmakologi

Kaptopril termasuk golongan obat ACE  Inhibitor. ACE Inhibitor bekerja dengan cara menghambat enzim ACE secara kompetitif melalui ikatan pada active catalytic enzym tersebut, dengan demikian akan terjadi hambatan perubahan konversi angiotensin I menjadi angiotensin II. Hambatan tersebut selain terjadi pada sirkulasi sistemik juga terjadi pada ACE jaringan yang dihasilkan oleh sel-sel endotel jantung, ginjal, otak, dan kelenjar adrenal. ACE Inhibitor juga memblok degradasi bradikinin dan merangsang sintesa zat-zat yang menyebabkan vasodilatasi, termasuk prostaglandin E2 dan prostasiklin. Peningkatan bradikinin bertanggung jawab terhadap efek samping batuk kering yang sering dijumpai pada penggunaan ACE Inhibitor (Saseen & Macglaughin, 2008).

Angiotensin II merupakan vasokonstriktor kuat yang ada dalam sirkulasi. Angiotensin II diketahui dapat memicu remodelling jantung karena mempunyai pengaruh langsung pada miokardium dengan menyebabkan hipertrofi miosit dan hiperplasia fibroblast jantung. Selain itu, angiotensin II juga meningkatkan tonus otot polos arteri dan menyebabkan retensi garam dan cairan yang meningkatkan preload dan afterload jantung (Kazi & Deswal, 2008). Angiotensin II diketahui juga memfasilitasi atherosklerosis (Tanu, 2007).

Secara garis besar ACE Inhibitor mempunyai efek kardioprotektif dan vaskuloprotektif terhadap jantung dan vaskular. Pada jantung ACE Inhibitor efeknya dapat menurunkan aferload dan preload, menurunkan massa ventrikel kiri, menurunkan stimulasi simpatis, serta menyeimbangkan kebutuhan dan suplai oksigen. Pada vaskular ACE Inhibitor dapat berefek antihipertensi, memperbaiki kelenturan arterial, memperbaiki fungsi endotel, antitrombogenik langsung, antimigrasi, dan antiproliferatif terhadap sel otot polos, neutrophil dan sel mononuclear, antitrombosit, dan meningkatkan fibrinolisis endogen (Depkes, 2006).

 

Gambar 2.2 Mekanisme Kerja ACE Inhibitor ( Moser, 1997)

Captropil merupakan ACE inhibitor dengan durasi kerja yang pendek, digunakan dimulai dari dosis 6.25 mg kemudian dititrasi dalam 1-2 hari sampai mencapai dosis 50 mg dua kali sehari. Kaptopril adalah obat pertama golongan ACE inhibitor dan saat ini banyak digunakan secara umum, mulanya obat ini menyebabkan efek samping yang serius seperti loss of taste, kerusakan ginjal, dan neutropenia. Saat ini kaptopril lebih jarang menimbulkan efek samping dan dapat dihindari dengan jalan mengurangi dosis harian dan melakukan monitoring (Anderson, 2004).

Initial dose yang direkomendasikan untuk pengobatan hipertensi adalah 25 mg dua kali sehari atau tiga kali sehari. Dosis ditingkatkan sampai 50 mg dua kali sehari atau tiga kali sehari setelah satu atau dua minggu jika dosis yang lebih rendah tidak efektif. Dosis kaptopril ditingkatkan lebih dari 50 mg bila digunakan bersama dengan diuretik tiazid.

Tabel 2.2 Data Farmakokinetika ACE Inhibitor

 

( Opie, 2005)

Secara umum, efek samping yang serius jarang terjadi pada penggunaan ? 150 mg per hari. Batuk adalah yang paling sering terjadi. Efek samping lainnya termasuk transient renal failure, angioedema, dan hiperkalemia.  Neutropenia (< 1000/mm3) mungkin terjadi, sangat jarang terjadi pada pasien hipertensi dengan fungsi ginjal yang normal, lebih sering terjadi pada fungsi ginjal yang kurang baik dengan kadar serum kreatinin ? 1.6mg/dl dan beresiko tinggi pada pasien dengan gangguan ginjal dan collagen vascular disease. Bila penggunaan kaptopril tidak dilanjutkan, neutropenia dapat sembuh kecuali bila terdapat beberapa penyakit serius seperti gangguan serius pada ginjal dan jantung atau collagen vascular disease. Proteinuria terjadi pada 1% pasien yang menggunakan kaptopril, khususnya bila sebelumnya terdapat masalah pada fungsi ginjal atau penggunaan kaptopril dosis tinggi (> 150mg/hari). Efek samping lainnya termasuk hipotensi ( sering terjadi pada pasien dengan gagal jantung), loss of taste (2%  sampai 7%), skin rashes ( 4% sampai 10%) terkadang dengan eosinofilia, dan  angioedema serius jarang terjadi (1/100 sampai 1/1000) (Opie, 2005).

2.10.2 Sifat Fisika-kimia

Struktur kimia:

 

Gambar 2.3 Struktur kimia kaptopril

Nama kimia                   :  1 [(2S)-3-merkapto-2-metilpropionil]-L-prolina

Rumus molekul             : C9H15NO3S

Berat molekul               : 217,29

Pemerian                       : Serbuk hablur putih atau hampir putih, bau khas    seperti  sulfida.

Kelarutan                      : Mudah larut dalam air, metanol, etanol, dan kloroform

Titik lebur                     : 104oC-1100C

2.10.3 Hidroksipropilmetilselulosa (HPMC)

Hidroksipropilmetilselulosa (HPMC) merupakan salah satu contoh matriks hidrofilik yang mempunyai kemampuan untuk mengembang dan telah digunakan secara luas dalam formulasi bentuk sediaan lepas lambat (Siswanto dkk., 2006). HPMC merupakan campuran antara alkil hidroksialkil selulosa eter dan dapat dianggap sebagai propilenglikol eter dari metil selulosa, dengan rumus molekul C8H15O6-(C10H18O6)n- C8H15O6 ; berat molekul antara 10.000-1.500.000 (Parfitt, 2002).

 

 

 

 

Struktur HPMC adalah sebagai berikut :

 

Gambar 2.4 Struktur senyawa HPMC (Dow ChemicalCo., 2000)

HPMC bila dilarutkan dalam air dingin membentuk koloidal yang viskus, tidak larut dalam alkohol dan metilen klorida. Sangat stabil dalam keadaan kering, larutan stabil pada pH 3,0 – 11,0 (Rowe dkk., 2004).

Penggunaan HPMC sebagai matriks dapat melepaskan 100% bahan aktif (Lachman dkk., 1986). Polimer HPMC bersifat nonionik, sehingga meminimalisasi masalah interaksi ketika berada dalam suasana asam, basa, atau sistem elektrolit lainnya. Polimer ini bekerja sangat baik dengan obat-obat yang bersifat larut atau tidak larut pada dosis rendah maupun tinggi, serta tidak terpengaruh dengan berbagai macam bahan lainnya maupun metode produksinya (Dow Chemical Co., 2000). Sifat HPMC sebagai gelling agent sangat penting dalam formulasi sediaan lepas lambat karena matriks tersebut berperan dalam pembentukan formasi, yaitu dengan pembentukan hidrasi, membentuk lapisan gel difusi dan erosi yang dapat mengendalikan pelepasan obat (Ochoa dkk., 2005). Semakin banyak jumlah gugus hidroksi propil maka matriks akan semakin sulit tererosi. HPMC (dengan nama paten Methocel) memiliki macam-macam tipe seperti 1828, 2208 (Methocel K100M), 2906 dan 2910 (Methocel E4M) (Dow Chemical Co., 2000; Parfitt, 2002).

Penelitian ini telah menggunakan HPMC tipe K15M, merupakan matriks hidrofilik yang tahan terhadap erosi karena memiliki substitusi gugus hidroksipropoksi 7-12% dengan viskositas yang tinggi yaitu antara 11250-21000 cps (viskositas nyata, 2% dalam air pada suhu 20oC) (Dow Chemical Co., 2000).

 

 

2.10.4 Xanthan-Gum

Xanthan gum merupakan gum yang dihasilkan melalui fermentasi karbohidrat dengan Xanthomonas comprestris. Mengandung garam natrium, kalium dan kalsium dengan suatu polisakarida BM tinggi yang terdiri dari Dglukosa, D-mannosa, dan D-asam glukoronat, serta tidak kurang dari 1,5 % asam piruvat. Serbuk berwarna putih atau putih kekuningan, free flowing, larut dalam air panas dan dingin, praktis tidak larut dalam pelarut organik. Xanthan gum digunakan sebagai stabilizing agent, suspending agent, dan viscosity-increasing agent (Rowe, dkk., 2006).

Xanthan gum tidak hanya memperlambat pelepasan obat dan memberikan kinetika pelepasan yang tergantung waktu tetapi juga bekerja efektif secara in vivo dan dapat mempertahankan kadar obat dalam plasma. Xanthan gum memberikan beberapa keuntungan ekonomis dan farmasetik dibandingkan HPMC diantaranya adalah tidak memberikan initial burst release, mampu melepaskan obat lebih lambat, dan lebih reprodusibel. Pelepasan obat yang larut (soluble drug) utamanya melalui difusi, sedangkan untuk obat yang kurang larut atau tidak larut melalui erosi. Pelepasan obat dari matriks xanthan gum lebih cepat dalam media asam karena permukaan erosi awal lebih cepat terbentuk (Rowe, dkk., 2006).

Xanthan gum sangat baik digunakan dalam formula sediaan oral, topikal, kosmetik dan produk makanan, karena mempunyai sifat hidrofilik dan daya rekat yang sangat tinggi. Selain nontoxic juga nonirritant, sehingga baik kerjanya sebagai bahan pembantu atau bahan tambahan dalam formula sediaan farmasi (Rowe, dkk., 2006).

2.10.5 Polivinilpirolidon K30

Polivinilpirolidon (PVP) disebut juga Povidon atau Kolidon. PVP adalah polimer sintetik yang mengandung 1-vinil-2-pirolidon linier dalam berbagai bentuk dengan rumus molekul (C6H9NO)n dan bobot molekul yang bervariasi. PVP merupakan serbuk halus, putih atau putih kekuningan, tidak berbau/hampir tidak berbau dan higroskopis. Kelarutannya mudah larut dalam air, etanol 95%, asam, kloroform, metanol dan keton. Praktis tidak larut dalam eter, aseton dan minyak mineral. Digunakan sebagai bahan pengikat, sebagai bahan untuk tablet coating sebagai bahan pensuspensi dan pendispersi.

 

Struktur molekul PVP dapat dilihat pada gambar dibawah ini :

 

Gambar 2.5 Struktur molekul PVP

Kelarutan PVP tergantung dari bobot molekulnya. Kelarutan akan menurun dan viskositas akan meningkat dengan meningkatnya bobot molekul. Sebagai bahan pengikat untuk sediaan padat digunakan PVP K25, PVP K30, PVP K90. PVP K30 bersifat kurang viskous, larut dalam air, dan etanol serta mempu membentuk ikatan antar granul yang kuat sehingga tablet yang dihasilkan akan memiliki kekerasan, kerapuhan, dam waktu disintegrasi yang baik. Konsentrasi PVP yang biasa digunakan sebagai bahan pengikat dalam tablet adalah 0,5-5 %. PVP dapat ditambahkan dalam bentuk kering maupun basah dengan pelarut air atau alkohol. PVP K-30 sangat baik digunakan sebagai bahan pengikat tablet untuk meningkatkan kekerasan tetapi tetap mudah melepaskan bahan obat dalam media disolusi oleh karena PVP K-30 juga bersifat channeling agents.

2.10.6 Laktosa

Laktosa monohidrat merupakan serbuk atau partikel kristal berwarna putih sampai putih kekuningan. Laktosa mempunyai bemacam- macam bentuk isomer. Laktosa digunakan sebagai bahan tambahan pada pembuatan tablet cetak langsung atau pengisi dari tablet dan kapsul (Rowe et al., 2009).

 

 

 

 

 

 

Struktur molekul laktosa sebagai berikut :

 

Gambar 2.6 Struktur Laktosa (Rowe et al., 2009).

Laktosa memiliki berat molekul 360,31 dengan rumus empiris .H2O, mudah larut dalam air, agak sulit larut dalam etanol 95% dan eter (Rowe et al., 2009).

2.10.7 Magnesium Stearat

Magnesium stearat merupakan serbuk, putih, licin, mudah melekat pada kulit, bau yang khas dari asam stearat dan rasa yang khas. Berat molekul magnesium stearat adalah 591.34, rumus empiris C36H70MgO4 (Rowe dkk., 2003)

Magnesium stearat tidak larut dalam air, alkohol, eter, dan aseton, serta sedikit larut dalam alkohol dan benzen panas. Mempunyai titik lebur 88.5?C, kemampuan untuk mengalir rendah dan merupakan serbuk kohesif (Rowe dkk., 2003).

Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan, glidan dan anti adheren pada tablet dan kapsul dengan kadar 0.25 – 2.0 %. Nama lain dari magnesium stearat adalah metalik stearat dan garam stearat (Rowe dkk., 2003).

 

Gambar 2.7 Struktur Magnesium Stearat (Rowe dkk., 2003)

 

 

 

 

2.10.8 Asam Tartrat (Acidum Tartaricum)

Asam tartrat merupakan hablur tidak berwarna atau bening atau serbuk

hablur halus sampai granul, warna putih, tidak berbau, rasa asam, dan stabil di

udara. Kelarutan sangat mudah larut dalam air dan mudah larut dalam etanol

(Anonim, 1995).

Asam tartrat juga banyak digunakan dalam pembuatan effervescent,

banyak tersedia di pasaran, lebih mudah larut dalam air dari pada asam sitrat

dan juga lebih higroskopis, merupakan asam kuat seperti asam sitrat tetapi

penggunaannya dalam tablet effervescent lebih banyak dari pada asam sitrat

(Mohrle, 1989).

2.10.9 Natrium Bikarbonat

Natrium Bikarbonat merupakan serbuk atau kristal berwarna putih, tidak berbau dan agak terasa basa. Natrium Bikarbonat memiliki rumus empiris  dengan berat molekul 84,01.

Struktur Natrium Bikarbonat sebagai berikut :

 

Gambar 2.8 Struktur molekul Natrium Bikarbonat (Rowe et al.,2009).

 

Natrium bikarbonat memiliki fungsi sebagai Alkalizing agent. Natrium bikarbonat umunnya digunakan pada formula farmasetika sebagai sumber karbon dioksida dalam tablet effervesent dan granul. Konsentrasi natrium bikarbonat digunakan sebagai efervesent tablet sebesar 25-50%.

Natrium bikarbonat memiliki titik lebur 270°C. Jika dibawah 80% humiditas relatif, moisture content dari natrium bikarbonat kurang dari 1% w/w dan di atas 85% humiditas relatif, natrium bikarbonat cepat mengabsobsi jumlah air berlebih dan mungkin terdekomposisi ditandai dengan kehilangan karbon dioksida (Rowe et al., 2009). Ketika dipanaskan diatas suhu 50°C, natrium bikarbonat akan terdisosiasi menjadi karbon dioksida, natrium karbonat, dan air. Dengan pemanasan antara 250-300°C natrium bikarbonat akan diubah secara sempurna menjadi natrium bikarbonat anhidrat Natrium bikarbonat stabil pada humiditas relatif dibawah 76% pada suhu 25°C dan di bawah 48% pada suhu 40°C (Rowe et al., 2009).

2.10.10Kalsium Sulfat

Kalsium sulfat berbentuk serbuk putih dan tidak berbau maupun berasa. Memiliki titik lebur > 120 0 C dan kelarutannya dalam air 0,2 g/ 100 g air. Kalsium sulfat digunakan untuk formulasi tablet dan kapsul. Dalam bentuk granular memiliki sifat kompaksi dan disintegrasi sedang. Kalsium sulfat stabil secara kimia.

 

2.10.11Sistem Floating Effervescent

Pada sistem effervescent kemampuan mengapung dapat dicapai dengan pembentukan gas. Reaksi antara karbonat atau bikarbonat dengan asam, baik asam alami maupun asam pada formula dapat membentuk gas CO2. Sistem penghantaran daya apung dapat menggunakan matriks polimer yang dapat mengembang, seperti methocel atau polisakarida (chitosan dan komponen effervescent). Sistem lainnya dapat dibuat dari cairan yang berubah menjadi gas pada temperatur tubuh (Shaha et al., 2009). Pada tablet dan kapsul komponen effervescent dicampur dalam matriks hidrofilik dan gas CO2 terjebak dalam matriks yang mengembang. Ketika berada di lambung,  CO2 dibebaskan dengan adanya asam dan terjebak dalam hidrokoloid gel. Akibatnya sediaan dapat naik dan mengapung dalam cairan lambung (Khan & Bajpai, 2010)

 

 

 

 

 

 

 

 

BAB III

FORMULASI

3.1 Spesifikasi Produk

Spesifikasi produk yang akan dibuat tercantum dalam tabel di bawah ini :

  1. Berat tablet                 : 300 mg
  2. Diameter                     : 10 mm
  3. Bentuk                        : bulat
  4. Kekerasan                   : 7-12 Kp
  5. Kerapuhan                   : ? 0,5 %
    1. Kemasan                     : strip

3.2 Formula

Formula tablet lepas lambat kaptorpil yang akan dibuat adalah sebagai berikut :

Tabel 3.1 Rancangan formula tablet lepas lambat Kaptopril

Bahan Fungsi Persentase Berat Berat per tablet (mg) Berat 100.000 tablet (kg)
Kaptopril Bahan aktif 0.17 50 5
HPMC K 4M Matriks 0.24 72 4.5
Xanthan gum Matriks 0.06 18 4.5
PVP K-30 Pengikat 0.1 30 3
Kalsium sulfat Pembentuk ik.crosslink 0.23 70 7
Asam tartrat Penghasil CO (effervescent) 0.05 15 1.5
Natrium Bikarbonat Penghasil CO (effervescent) 0.1 30 3
Laktosa Pengisi 0.04 12 1.2
Magnesium stearat Lubrikan 0.01 3 0.3
Total berat 100% 300 mg 30 kg

BAB IV

PROSEDUR PEMBUATAN

4.1 Bahan

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian bila tidak disebutkan lain memiliki derajat farmasi antara lain: Kaptopril Pharmaceutical Grade, HPMC K15M Pharmaceutical Grade, Xanthan gum Pharmaceutical Grade , Asam tartrat Pharmaceutical Grade, Natrium bikarbonat, PVP K-30, Magnesium stearat Pharmaceutical Grade, Talcum Pharmaceutical Grade, Kalsium sulfat Pharmaceutical Grade .

4.2 Alat yang Digunakan

Mesin cetak tablet single punch (model TDT); Hardness tester (Erweka); Friability tester (Erweka), dissolution tester (Erweka), Spektrofotometer UV-VIS; moisture balance analysis; timbangan analitis.

 

4.3       Metode Pembuatan Tablet

Tablet lepas lambat kaptopril dibuat dengan metode granulasi basah, dengan komposisi formula tercantum pada tabel 3.1. Bahan aktif  (kaptopril) dicampur dengan kombinasi matriks (HPMC K4M-xanthan gum), kalsium sulfat, dan PVP K-30, di granulasi dengan mesin granulator DIOSNA P-400 sehingga terbentuk masssa granul, kemudian dikeringkan dengan Fluid Bed Dryer (HAAG) dengan suhu outlet 500C hingga kelembapan granul antara 3-5%. Granul kering diayak lagi dengan mesin RONCHI dengan mesh 18 kemudian ditambahkan fase luar, yaitu asam tartrat, natrium bikarbonat, magnesium stearat, dan talk, lalu dilakukan proses mixing kembali. Setelah itu dilakukan pengujian mutu granul. Campuran dicetak dengan bobot 300 mg per tablet.

4.4 Flow Chart

 

Gambar 4.1 Flow Chart proses produksi dengan Metode Granulasi basah

 

 

 

 

 

 

 

4.5 In Process Control (IPC)

4.5.1 Pemeriksaan Kadar Lembab Massa Cetak

Pengujian kadar lembab granul dilakukan dengan menggunakan alat Electronic moisture balance. Sejumlah tertentu granul (1 g) diletakkan di atas piringan, berat yang ditunjukkan oleh layar digital dicatat (W). Angka yang ditunjukkan layar digital dicatat dan merupakan nilai kadar lembab granul dalam %. Kadar lembab granul memenuhi syarat bila bernilai 1% – 2% (Banker & Anderson, 1986). Pengujian kadar lembab granul dilakukan pengulangan sebanyak 3 kali.

4.6 End Process Control (EPC) / Quality Control (QC) Tablet

4.6.1 Pemeriksaan Ukuran dan Diameter Tablet

Pemeriksaan ukuran tablet dilakukan terhadap 10 tablet dengan alat mikrometer/jangka sorong sebagai berikut:

Tablet diletakkan di tengah-tengah tempat penjepit dalam posisi berdiri, kemudian ditekan dengan menggunakan pemutarnya, sehingga tablet tidak bergerak lagi. Skala menunjukkan tebal tablet dalam satuan milimeter. Dengan menggunakan alat yang sama, diukur diameter tablet untuk keperluan perbandingan.

Persyaratan yang ditentukan yaitu garis tengah tablet tidak lebih dari tiga kali tebal tablet dan tidak kurang sepertiga tebal tablet.

4.6.2 Pemeriksaan Keragaman Bobot Tablet

Dilakukan untuk mengetahui keseragaman sediaan dengan cara keragaman bobot. Persyaratan keragaman bobot dapat diterapkan pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih, dari bobot, satuan sediaan. Untuk menetapkan keseragaman sediaan dengan cara keragaman bobot, pilih tidak kurang dari 30 satuan. Timbang saksama 10 tablet, satu per satu, dan hitung bobot rata-rata. Dari hasil penetapan kadar, yang diperoleh, hitung jumlah zat aktif dari masing-masing dari 10 tablet dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen. Persyaratan keragaman bobot antara 86,0% – 115,0% dari yang diinginkan, dengan simpangan baku relatif ?6,0%. Jika ada satu yang tidak memenuhi syarat maka ditambah dengan 20 tablet lagi. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 tablet dari 30 tablet terletak di luar rentang 85,0% – 115,0% dan tidak ada satupun yang terletak di luar rentang 75,0% – 125,0%, dengan simpangan baku relatif ? 7,8% (Depkes RI,1995)

4.6.3 Uji Kekerasan Tablet

Pemeriksaan dilakukan dengan alat Erweka Tablet Hardness Test HT 100. Tablet diukur kekerasannya dengan cara memberi beban pada tablet, dengan cara : Alat dihidupkan, kemudian setting jumlah pengukuran, diameter tablet yang diukur dan satuan yang diinginkan. Tablet diletakkan pada alat dan pengukuran dijalankan dengan menekan menu start pada alat.  Kemudian pada alat akan terbaca beban atau gaya maksimum yang dapat diterima oleh tablet. Persyaratan kekerasan tablet ? 7 kp (Wagner, 2003).

4.6.4 Uji Kerapuhan Tablet

Diambil 10 tablet, kemudian dibersihkan satu persatu dengan menggunakan kuas. Tablet yang telah dibersihkan tersebut kemudian ditimbang sekaligus, dan dicatat beratnya. Masukkan ke dalam alat friabilator tester, putar dengan kecepatan 25 putaran permenit selama 4 menit (Sadeghi, 2003). Setelah 4 menit, tablet diambil dan dibersihkan lagi dengan kuas satu persatu dan kemudian ditimbang sekaligus, dan dicatat beratnya. Pengurangan berat menunjukkan nilai kerapuhan tablet dan dinyatakan sebagai persen terhadap berat tablet mula- mula. Nilai kerapuhan tablet dianggap cukup baik bila kurang dari 1% (Lachman dkk. 1994).

4.6.5 Uji Keseragaman Kandungan

Keseragaman kandungan ditentukan menurut persyaratan yang ada pada Farmakope Indonesia IV.Tetapkan kadar 10 satuan satu per satu seperti tertera pada Penetapan kadar dalam masing-masing monografi, kecuali dinyatakan lain dalam uji keseragaman kandungan. Uji penetapan kadar lebih detail dijelaskan pada Bab V.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.6.6 Uji Disolusi

Uji pelepasan obat dari matriks dilakukan dengan menggunakan alat disolusi model apparatus II USP yaitu model ”paddle”. Tablet dimasukkan ke dalam labu yang berisi larutan HCl pH 1,0 sebagai medium. Jarak pengaduk dayung dari dasar labu adalah 2,5 ± 0,2 cm dan pengaduk dayung diputar dengan kecepatan 50 putaran per menit. Suhu medium dijaga konstan 37 + 0,5 0C dan volume medium disolusi adalah 900 mL. Sampel obat yang terlepas ke dalam medium diambil pada menit ke 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, dan 360. Setiap pengambilan sampel (5 ml), diganti dengan medium yang baru dengan volume yang sama dengan yang

diambil sehingga volume medium selalu konstan. Lokasi pengambilan sampel pada medium adalah pada daerah di tengah antara permukaan medium dengan permukaan atas dayung dan jarak tidak kurang dari 1 cm dari dinding labu. Tiap sampel yang diambil dari medium disolusi diperiksa serapannya dengan spektrofotometer UV-VIS pada panjang gelombang serapan maksimum.

 

4.6.7 Uji  Karakteristik Floating

Tablet dimasukkan di dalam beker glass yang berisi larutan HCl 100 ml 1,0. Diamati sifat pengembangan dan pengapungan tablet selama ± 2 menit

BAB V

PENGEMBANGAN METODE ANALISIS

 

Pemeriksaan kadar Kaptopril dilakukan dengan menggunakan Spektrofotometer UV-Vis.

 

5.1 Penetapan Kadar Kaptopril dalam Tablet

Diambil 20 tablet kaptopril secara acak, ditimbang satu per satu 10 tablet dari 20 tablet, dihitung bobot rata-ratanya dan digerus sampai halus. Ditimbang seksama serbuk 300 mg yang setara dengan 50 mg kaptopril, kemudian dilarutkan dalam larutan HCl 0,1 N. Larutan dimasukkan dalam labu takar 100 mL, ditambahkan larutan HCl 0,1N sampai garis tanda dan dikocok. Larutan tersebut disaring dengan kertas whatman nomor 40, filtrat pertama dibuang. Filtrat selanjutnya ditampung, dipipet 0,18 mL kemudian dimasukkan ke dalam labu takar 10 mL, ditambahkan larutan HCl 0,1 N sampai garis tanda. Kemudian di pipet 2 mL ke dalam tabung reaksi ditambahkan 2 mL larutan FeCl3 dan 1 mL larutan K3FeCN6. Dilakukan pengamatan serapan pada pengamatan panjang gelombang serapan maksimum dengan larutan 2 mL larutan HCl 0,1N, 2 mL larutan FeCl3, 1 mL larutan K3FeCN6 sebagai blangko.

5.2 Validasi Metode Analisis

5.2.1 Linearitas

Linearitas ditentukan terpisah untuk Kaptopril dengan mem-ploting konsentrasi peak area. Larutan baku kerja Kaptopril dibuat antara rentang 0.5 mg/mL-1.5 mg/mL Pengujian dilakukan minimal 5 konsentrasi berbeda

 

5.2.2 Akurasi

Metode akurasi ditetapkan dengan menghitung recovery dari tiga konsentrasi yang berbeda (80, 100 dan 120 %) yang diharapkan. Analisis dengan 6 kali replikasi. Larutan standart ditambahkan ke dalam larutan sampel sebelum dianalisis.

 

% recovery dihitung dengan cara:

5.2.3 Presisi, LOD dan LOQ

Presisi dilakukan dengan metode hari yang sama dan hari yang berbeda. Larutan sampel dipreparasi dan direplikasi 6 kali dari sisa larutan stok. Untuk pengujian pada hari yang sama, konsentrasi dari Kaptopril diukur 3 kali dengan interval waktu satu jam. Untuk pengujian pada hari yang berbeda, konsentrasi diukur pada tiga hari yang berbeda.

LOD dan LOQ diukur dengan Rumus:

 

LOD =                                            LOQ =

5.2.4 Selektivitas dan Spesifisitas

Metode selektifitas diperiksa dengan cara disuntikan larutan Kaptopril. Amati puncak area dari Kaptopril dengan nilai retention time (Rt) obat.

Metode spesifitas dilakukan dengan membandingkan kromatogram obat standart (Kaptopril) dengan larutan tablet lepas lambat Kaptopril. Retention time dari obat standart dengan larutan tablet akan mempunyai nilai yang sama. Metode dikatakan juga spesifik dan selektif jika tidak ada gangguan dari bahan tambahan dalam tablet.

BAB VI

UJI STABILITAS

 

Uji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka waktu tertentu dengan pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Selain itu, uji stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. Untuk sediaan tablet dilakukan evaluasi terhadap appearance, bau, warna, produk degradasi, kandungan air dan kekerasan/kerapuhan.

Uji stabilitas yang dilakukan terdiri atas 2 macam, yaitu :

a. Real Term

Sediaan disimpan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (suhu : 300C ± 20C, RH : 75% ± 5%) ; Time Point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan selanjutnya dilakukan test setahun sekali sampai batas shelf-life time. Minimal dilakukan 3 batch produksi.

b. Accelerated test (tes dipercepat)

Accelerated test dilakukan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (Suhu : 400C ± 20C ; RH : 75% ± 5% ; Time Point : tiga titik 0, 3, 6 bulan).

 

6.1       Tes Material

Tabel 6.1. Tes material

Batch No. Packaging type Kondisi/periode penyimpanan
001 

002

003

Strip 

Strip

Strip

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan) 

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

 

6.2       Rencana pengambilan sampel

Tabel 6.2. Rencana pengambilan sampel

Kondisi Penyimpanan Interval sampling
Real time 

30oC/75% RH

Bulan ke 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 dan 60
Accelerated 

40oC/75% RH

Bulan ke- 0, 3, 6

6.3       Tes yang dilakukan

Depatemen QA/QC bertanggung jawab dalam penyimpanan dan test sample dengan menggunakan kondisi penyimpanan dan metode tes yang sudah valid. Sample diambil dari tempat penyimpanan sesuai dengan periode tanggal yang telah dijadwalkan dan menjaga kondisi suhu sediaan tidak melebihi 5oC dari suhu penyimpanan sampai analisis dilakukan.

Analisis sebaiknya disimpulkan tidak lebih dari 4 minggu setelah sample keluar dari tempat penyimpanan.

Berikut test yang dilakukan selama uji stabilitas:

  1. Test fisik

-            Penampakan fisik : warna, bau dan rasa

-            Berat rata-rata

-            Disolusi

-            Waktu disintegrasi

-            Kekerasan

-            Kerapuhan

-            Kandungan air (MC)

  1. Kandungan : Kaptopril
  2. Degradasi Product : -

 

6.4       Jumlah Sample

6.4.1    Accelerated Test

  1. Appearance     : 0­ tablet (tablet yang diobservasi dapat digunakan pula untulk pengujian lainnya)
  2. Water Content            : 10 tablet
  3. Disintegrasi                 : 6 tablet
  4. Disolusi                       : 6 tablet
  5. Content & impurity     : 10 tablet
  6. Kekerasan                   : 10 tablet
  7. Kerapuhan                   : 50 tablet

Jumlah total                             : 92 tablet àdibulatkan menjadi 100 tablet

Frekuensi test                          : 4 kali

Maka  jumlah yang dibutuhkan :

= 4 x 100 tablet

= 400 tablet

= 40 strip (1 strip = 10 tablet)

= 4 box

6.4.2 Real Time

  1. Appearance                       : 0­ tablet (tablet yang diobservasi dapat digunakan pula untulk pengujian lainnya)
  2. Water Content                  : 10 tablet
  3. Disintegrasi                       : 6 tablet
  4. Disolusi                             : 6 tablet
  5. Content & impurity           : 10 tablet
  6. Kekerasan                         : 10 tablet
  7. Kerapuhan                         : 50 tablet

Jumlah total                             : 92 tablet àdibulatkan menjadi 100 tablet

Frekuensi test                          : 9 kali

Maka, jumlah yang dibutuhkan :

= 9 x 100 tablet

= 900 tablet

= 90 strip (1 strip = 10 tablet)

= 9 box

Sehingga total sample yang digunakan dalam uji stabilitas ini ;

= 4 box + 9 box

= 13 box (1 box = 10 strip, 1 strip = 10 tablet)

 

 

 

 

 

 

 

 

BAB VII

UJI BIOAVALABILITAS / BIOEKIVALENSI

7.1       Studi Farmakokinetika

Desain secara in vivo

 

7.1.1    Jumlah Subyek

Jumlah subyek minimal adalah 12 orang, kecuali dalam kondisi khusus yang perlu penjelasan. Pada umumnya dibutuhkan 18 – 24 subyek.

 

7.1.2    Seleksi kriteria subyek

Variasi intra maupun inter individu lebih baik seminimal mungkin. Subyek lebih baik pada kondisi dewasa sehat dimungkinkan adanya variasi jenis kelamin laki-laki dan perempuan dengan jumlah yang representatif. Perempuan hamil dan yang menggunakan kontrasepsi tidak termasuk dalam studi.

Setiap individu dilakuka test secara laboratorium, memantau data medis subyek termasuk didalamnya riwayat pengobatan, penggunaan kontrasepsi oral, alkohol, rokok, maupun obat-obat lain yang kemungkinan dapat mempengaruhi kadar analit dalam plasma.

 

7.1.3    Kondisi Uji

Kondisi studi harus dibakukan (untuk mengurangi variabilitas berbagai faktor yang terlibat kecuali produk yang diuji) :

  • Lama puasa pada malam sebelum pemberian produk, minimal 10 jam. Untuk studi keadaan tunak, puasa hanya diperlukan pada malam terakhir sebelum pengambilan darah keesokan harinya;
  • Jika obat harus diberikan bersama makanan untuk mengurangi efek samping saluran cerna, maka studi BE harus dilakukan bersama makanan standar;
  • Volume air yang diminum bersama produk harus konstan (antara 150 – 200 ml) karena dapat mempengaruhi pengosongan lambung;
  • Semua makanan dan minuman yang dikonsumsi setelah pemberian produk harus dibakukan komposisi dan waktu pemberiannya selama periode pengambilan sampel darah :

???? Air boleh diminum kapan saja kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah pemberian produk;

???? Makanan standar diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah pemberian produk;

  • Subyek tidak boleh makan obat lain apapun (termasuk obat bebas dan obat tradisional) selama beberapa waktu sebelum penelitian (minimal 1 minggu) dan selama penelitian. Dalam keadaan darurat, penggunaan obat apapun harus dilaporkan (dosis dan waktu penggunaan);
  • Subyek tidak boleh mengkonsumsi makanan dan minuman yang dapat berinteraksi dengan fungsi sirkulasi, saluran cerna, hati atau ginjal (misal : merokok, minum alkohol, kopi, teh, kola, coklat atau jus buah) selama 24 jam sebelum penelitian dan selama periode pengambilan sampel darah;
  • Posisi tubuh dan aktivitas fisik juga harus distandardisir sepanjang hari penelitian karena akan mempengaruhi motilitas dan aliran darah saluran cerna.Adanya kontrol lingkungan, diet, jumlah cairan yang masuk, post dosing posture, latihan dan frekuensi serta waktu pengambilan sample dsb sangat penting dilakukan untuk mencegah pada saat pengamatan uji.

7.1.4    Dosis Obat Uji

Dosis obat uji dapat berupa :

  • satu unit bentuk sediaan dengan kekuatan yang tertinggi;
  • jika perlu untuk alasan analitik, dapat digunakan beberapa unit dengan kekuatan tertinggi, asalkan total dosis tunggal ini tidak melebihi dosis maksimal dari regimen dosis.

7.1.5    Pengambilan Sampel Darah

Untuk kebanyakan obat diperlukan 12-18 sampel darah, yakni :

???? 1 sampel sebelum obat : pada waktu nol (t0) ;

???? 2-3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax) ;

???? 4-6 sampel sekitar Cmax ;

???? 5-8 sampel setelah Cmax, sampai sedikitnya 3 atau lebih waktu paruh eliminasi obat dalam plasma (> 3 x t1/2).

Dengan demikian akan diperoleh AUC (luas area dibawah  kurva kadar obat terhadap waktu) sedikitnya 80% dari AUC yang diekstrapolasi ke tidak terhingga (?)

 

7.1.6    Karakteristik yang di amati pada saat studi bioavailabilitas/bioequivalen.

Konsentrasi kadar bahan aktif dalam matrik biologi, dalam situasi yang sama dapat dilakukan penentuan metabolit aktif dan metabolit inaktif. Konsentrasi plasma versus waktu digunakan untuk menentukan parameter farmakokinetik antara lain Cmax, Tmax, AUC 0-t, dan AUC 0-?.

 

7.1.7    Parameter Bioavalabilitas

Pada studi bioavailabilitas (BA), bentuk dan luas area di bawah kurva kadar plasma terhadap waktu, serta profil ekskresi ginjal kumulatif dan kecepatan ekskresi digunakan untuk menilai jumlah dan kecepatan absorpsi.

  • Parameter bioavailabilitas dari sampel darah

a. Untuk studi dosis tunggal

- AUCt = Area di bawah kurva kadar obat (atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah) terhadap waktu dari waktu 0 sampai waktu terakhir kadar obat diukur – dihitung secara trapezoidal.

- AUC? = AUC dari waktu 0 sampai waktu tidak terhingga

= AUCt + Ct / Ke menggambarkan jumlah obat yang bioavailabel

- Cmax = kadar puncak (maksimal) obat ( atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah) yang teramati.

- tmax = waktu sejak pemberian obat sampai dicapai Cmax

- t1/2 = waktu paruh obat (atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah)

AUC? dan Cmax merupakan parameter yang paling relevan untuk penilaian BE. AUCt paling dapat dipercaya untuk menggambarkan besarnya absorpsi (jumlah obat yang bioavailabel).

 

 

b. Untuk studi kadar tunak

- AUCt = AUC selama satu interval dosis (?) pada keadaan tunak

- Cmin = Kadar minimal obat (atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah), yakni kadar pada akhir interval dosis

- Cmax = kadar maksimal obat dalam plasma yang teramati

- Cav = kadar rata-rata selama satu interval dosis

- Fluktuasi = (Cmax – Cmin) / Cav

- Swing = (Cmax – Cmin) / Cmin

7.1.8    Metode Bioanalisis

  1. Pre studi

-          stabilitas obat/metabolit dalam matrik biologi

-          specicifity/selektifitas

-          sensitifitas

-          presisi dan akurasi

-          recovery

-          rentang dan linearitas

-          analisis keseuaian sistem

  1. Fase studi
  2. Kontrol sample

Kontrol ini dapat dilakukan dengan menambahkan bahan obat (metode spiking) dimungkinkan untuk  kadar yang terlalu kecil .  Sample dipreparasi dalam konsentrasi rendah, medium dan ringgi.

  1. Analisa ulang : Jika terdapat hasil yang error
  2. Evaluasi secara statistik

-          Pengumpulan data

-          Analisis data secara statistik (metode ANOVA)

-          Kriteria bioekuivalen

Derajat kepercayaan sekitar 90% untuk data AUC dan C max rentang yang digunkan biasanya 85- 125%. Kriteria lebih ketat untuk penerimaan kriteria ini dapat terjadi apabila obat yang digunakan untuk terapi antara lain obat yang memiliki index terapi yang sempit, memilki korelasi yang serius antara toksisitas dan dosis yang digunakan, peningkatan dosis dan profile farmakokinetik yang non linear.

-          Deviasi analisis

Untuk menghindari adanya deviasi atau penyimpangan dalam protokol pengujian harus terdapat kriteria ekslusi.

 

7.2       Studi Farmakodinamik

Studi ini dilakukan pasa responden yang sehat dengan menggunakan parameter farmakodinamik untuk uji bioequivalensi antara dua sediaan. Studi farmakodinamik ini akan sangat penting jika data kuantifikasi dari sample darah atau urine kurang bagus.

BAB VIII

KEMASAN

8.1 Kemasan Primer

8.2 Kemasan Sekunder

8.3 Brosur

 

Kemasan

1 box berisi 10 strip @10 tablet

Komposisi

Tiap tablet mengandung Kaptopril 50 mg

Indikasi

Kaptopril digunakan untuk terapi hipertensi

Kontraindikasi

Wanita hamil, ibu menyusui, penderita dengan kondisi hipotensi

Efek samping

Batuk kering; transient renal failure, angioedema; hiperkalemia; hipotensi; loss of taste; skin rashes terkadang dengan eosinofilia;  angioedema serius jarang terjadi.

Dosis

1 tablet per hari. Obat dikonsumsi 1 jam sebelum makan.

Farmakokinetika

Resorpsinya dari tubuh cepat untuk Ca (75%),efeknya sudah maksimal setelah 1,5 jam dan bertahan selama 12-24 jam tergantung dosisnya,PP-nya 25-30%, plasma t1/2 2-3 jam. Ekskresi lewat kemih, separuhnya sebagai metabolik inaktif dan separuh utuh.

Mekanisme kerja obat

Obat ini bekerja menghambat kerja ACE, akibatnya pembentukan angiotensin II terhambat, timbul vasodilatasi, penurunan sekresi aldsoteron sehingga ginjal mensekresi natrium dan cairan serta kalium.

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

TIDAK BOLEH DIRACIK

 

Simpan di tempat yang sejuk, kering dan

terhindar dari cahaya matahari langsung

 

No. Reg            :

No. Batch         :

Exp. Date         :

Diproduksi oleh:

PT Sanatha Farma

Surabaya – Indonesia

BAB IX

REGISTRASI

Registrasi adalah prosedur pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapat izin edar. Izin edar merupakan bentuk persetujuan registrasi obat untuk dapat diedarkan di suatu wilayah (negara) tertentu.

Proses registrasi obat diajukan oleh pendaftar (industri farmasi) kepada Kepala Badan POM, dengan menggunakan formulir registrasi. Registrasi dilakukan dalam dua tahap, yaitu tahap pra-registrasi dan registrasi. Tahap pra-registrasi bertujuan untuk mempertimbangkan jalur evaluasi dan kelengkapan dokumen registrasi obat. Tahap registrasi dilakukan dengan menyerahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir registrasi disertai bukti pembayaran biaya evaluasi dan pendaftaran, dan hasil pra-registrasi. Data dan segala sesuatu yang berhubungan dengan penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga kerahasiaannya oleh Kepala Badan POM.

 

9.1 Pra-registrasi

Pra-registrasi adalah prosedur registrasi yang dilakukan untuk mempertimbangkan penetapan jalur evaluasi dan kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori 1, 2, 3, 4, 5, 6, dan 7 serta pengajuan nama (merk) obat, baik nama generik maupun nama dagang. Sediaan tablet lepas lambat Kaptopril yang dikembangkan dalam hal ini termasuk produk obat dengan bentuk sediaan baru (kategori 1). Pengajuan pra-registrasi disertai dengan penyerahan dokumen pra-registrasi dan dilengkapi dengan bukti penulusuran nama obat.

Dokumen pra-registrasi yang diperlukan untuk pengembangan tablet lepas lambat Kaptopril ini terdiri dari:

-          Dokumen Teknis

1. Ringkasan produk yang didaftarkan

2. Dokumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi

3. Kelengkapan data mutu dan teknologi:

a. Spesifikasi dan prosedur tetap metoda pengujian bahan baku dan obat

b. Protokol uji stabilitas obat

c. Protokol uji bioekivalen

-       Dokumen Administratif

1.  Izin industri farmasi atau Surat Persetujuan Penanaman Modal Asing

2.  Sertifikat Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) untuk bentuk sediaan yang didaftarkan.

9.2 Registrasi

Pengajuan registrasi dilakukan dengan menyerahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir registrasi dan disket disertai bukti pembayaran biaya evaluasi dan pendaftaran, dan hasil pra-registrasi. Formulir registrasi atau disket disediakan oleh Direktorat Penilaian Obat dan Produk Biologi. Pendaftar diwajibkan membayar biaya evaluasi. Biaya evaluasi sesuai dengan Ketentuan Peraturan Pemerintah tentang Tarif Atas Jenis Penerimaan Negara Bukan Pajak (PNBP) yang berlaku pada Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Untuk keperluan evaluasi mutu, pendaftar harus menyerahkan contoh obat untuk tiga kali pengujian dan bahan baku pembanding sesuai spesifikasi dan metode pengujian zat aktif dan obat dimaksud. Pengecualian untuk obat copy, penyerahan obat dan bahan baku pembanding adalah apabila diperlukan. Pelaksanaan penyerahan contoh dan bahan baku obat akan ditetapkan tersendiri oleh Kepala Badan POM.

9.3 Berkas Registrasi

Berkas registrasi terdiri atas formulir registrasi dengan dokumen administratif dan dokumen penunjang. Dokumen administratif merupakan yang harus dilengkapi untuk registrasi obat. Dokumen penunjang terdiri dari dokumen mutu dan teknologi untuk menjamin mutu; dokumen uji pre klinik yang menggambarkan farmakodinamik, farmakokinetik maupun toksisitas yang aman, sebelum diuji coba pada manusia dan matriks laporan uji klinik; dan dokumen uji klinik harus dapat membuktikan efikasi dan keamanan obat jadi secara meyakinkan dan matriks laporan uji klinik.

Formulir registrasi harus dilengkapi dengan rancangan kemasan yang meliputi etiket, dus/bungkus luar, strip/blister, catch cover, yang merupakan rancangan kemasan obat yang akan diedarkan dan dapat dilengkapi dengan rancangan warna dan brosur yang merupakan informasi mengenai obat.

Informasi minimal yang harus dicantumkan pada rancangan kemasan sesuai dengan Lampiran 14 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Informasi minimal yang harus dicantumkan dalam brosur adalah sesuai dengan Lampiran 15 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

Untuk registrasi baru, berkas yang diserahkan terdiri dari disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B1, Formulir B2, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, Formulir C2, Formulir C3, Formulir D dan dokumen penunjang registrasi baru utuk masing-masing kategori sesuai Lampiran 16 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Berkas registrasi obat copy dengan zat aktif yang telah ada Standar Informasi Elektronik (STINEL), terdiri atas diket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B2 1-13, serta berkas Formulir A, Formulir B1, Formulir B2 14, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, dan Formulir D. Berkas registrasi obat copy dengan zat aktif yang belum ada STINEL terdiri atas disket yang telah didisi sesuai data pada Formulir A, serta berkas Formulir A, Formulir B1, Formulir B2, Formulir B3, Formulir C1, dan Formulir D. Untuk registrasi variasi, berkas yang diserahkan terdiri atas disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir dan dokumen penunjang egistrasi variasi untuk masing-masing kategori.

9.4 Pengisian Formulir

Pengisian formulir registrasi dan dokumen registrasi mengikuti ketentuan sebagai berikut: pengisian formulir registrasi harus menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; dokumen registrasi dapat menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; penandaan obat bebas/bebas terbatas harus menggunakan bahasa Indonesia; penandaan obat khusus ekspor sekurang-kurangya menggunakan bahasa Inggris. Pedoman pengisian formulir registrasi sesuai Lampiran 19 sedangkan dalam pengisian formulir registrasi penulisan zat aktif dan zat tambahan sesuai dengan Lampiran 20 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

 

 

 

 

 

 

BAB X

PEMBAHASAN

Pengembangan tablet kaptopril dalam sediaan floating dengan karakteristik lepas lambat akan memberikan beberapa keuntungan kepada pasien yang perlu mengkonsumsi obat ini secara berkesinambungan dalam waktu yang cukup lama. Beberapa keuntungan tersebut antara lain pengurangan frekuensi pemberian obat dan mengurangi fluktuasi konsentrasi obat dalam darah sehingga menurunkan resiko efek samping. Pada pengembangan suatu produk, hal yang paling penting dilakukan adalah studi sifat fisika kimia baik bahan aktif  maupun bahan tambahan.

Tablet floating dengan karakteristik lepas lambat yang ingin dikembangkan adalah dengan menggunakan matriks HPMC K4M dan xanthan-gum. Formula yang digunakan adalah formula optimum yang diperoleh dari hasil penelitian dimana perbandingan polimer HPMC K4M dan xanthan gum yang digunakan adalah 3,75:1 dan konsentrasi asam tartrat 4,5 %. Hasil yang diperoleh, sifat fisik tablet dan disolusi  yang memenuhi persyaratan, yaitu kekerasan tablet 12,02 Kp, kerapuhan tablet 0,47%, floating lag time 0,32 menit, dan konstanta laju disolusi 0,05 mg/menit. Asam tartrat sebagai bahan effervescent tablet berpengaruh secara seignifikan terhadap sifat fisik tablet dan konstanta laju disolusi tablet lepas lambat kaptopril. Asam tartrat menurunkan kekerasan tablet,meningkatkan kerapuhan tablet, mempercepat floating lag time, dan memperbesar konstanta laju disolusi. Sedangkan kombinasi perbandingan polimer meningkatkan kekerasan tablet, menurunkan kerapuhan tablet, mempercepat floating lag time, dan memperbesar konstanta laju disolusi. Interaksi konsentrasi asam tartrat dan kombinasi perbandingan polimer memberikan pengaruh menurunkan kekerasan tablet, meningkatkan kerapuhan tablet, memperlambat floating lag time, dan memperbesar konstanta laju disolusi.

Pada proses pembuatan tablet harus diperhatikan titik kritis agar dapat dihasilkan tablet yang memenuhi persyaratan mutu dan proses produksinya berjalan reprodusibel. In Process Control (IPC) yang dilakukan pada tablet disesuaikan dengaan alat yang digunakan pada proses produksi. Tablet yang dihasilkan harus memenuhi syarat mutu kemudian dilakukan proses pengemasan dengan strip.

Metode analisis yang dilakukan untuk penetapan kadar kaptopril dalam tablet floating karakteristik lepas lambat ini dilakukan dengan metode Spektrofotometer Uv-Vis sesuai dengan metode yang dilakukan pada jurnal. Sebelum melakukan analisis, dilakukan validasi metode analisis. Validasi metode analisis ini harus dilakukan untuk menjamin bahwa metode analisis yang dilakukan dapat diperoleh hasil yang tepat. Validasi metode yang dilakukan meliputi Linearitas, Akurasi, Presisi, LOD dan LOQ, Selektivitas dan Spesifisitas.

QA (Quality Assurance) sebagai departemen yang berkaitan deangan mutu akan melakukan disposisi terhadap sediaan yang dihasilkan serta melanjutkan proses studi stabilitas untuk menentukan batas waktu kadaluarsa sediaan hasil manufakturing. Studi stabilitas ini terdiri atas dua jenis yaitu real time dan accelerated time. Pada real time test, sediaan disimpan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (suhu : 300C ± 20C, RH : 75% ± 5%) ; Time Point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan selanjutnya dilakukan test setahun sekali sampai batas shelf-life time. Sample minimal dilakukan 3 batch produksi. Accelerated test (tes dipercepat) dilakukan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (Suhu : 400C ± 20C ; RH : 75% ± 5% ; Time Point : tiga titik 0, 3, 6 bulan).

Penjaminan keseragaman kualitas, efikasi, dan keamanan merupakan hal yang penting dalam pengembangan produk. Penjaminan efikasi dan safety ini dapat dilakukan uji bioavailabilitas dan bioequivalensi. Uji dilakukan pada sediaan yang terabsorbsi dan terdistribusi secara sistemik. Bioavailabilitas dapat menggunakan data dari profile obat atau metabolit dalam sistemik dalam waktu tertentu. Studi bioequivalen dilakukan untuk dua produk sediaan yang mengandung bahan aktif yang sama. Studi bioavailabilitas dan bioequivalen secara in vivo yang terpilih dalam pengembangan produk ini karena sediaan kombinasi merupakan sediaan yang termasuk pelepasan yang termodifikasi sehingga dengan studi BA/BE ini diharapkan dapat membuktikan bahwa pelepasan bahan aktif sesuai dengan kriteria lepas lambat yang telah di tentukan, sediaan tidak mengalami dose dumping, dan untuk membuktikan adanya perbedaan yang signifikan antara sediaan dengan pelepasan termodifikasi dengan sediaan kovensional. Kriteria parameter bioavailabilitas dan bioequivalen dapat dilihat dari data studi farmakokinetik dan farmakodinamik.

 

 

Izin edar adalah bentuk persetujuan registrasi obat untuk dapat diedarkan di wilayah Indonesia. Dalam pengembangan sediaan ini termasuk obat copy dimana obat copy atau obat jadi sejenis adalah obat yang mengandung zat aktif sama dengan obat yang sudah terdaftar. Sesuai dengan peraturan obat yang dapat memiliki izin edar harus memenuhi kriteria utama berikut efikasi atau khasiat yang meyakinkan dan keamanan yang memadai dibuktikan melalui uji preklinik dan uji klinik atau bukti-bukti lain sesuai dengan status perkembangan ilmu pengetahuan yang bersangkutan, mutu yang memenuhi syarat yang dinilai dari proses produksi sesuai Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), spesifikasi dan metoda pengujian terhadap semua bahan yang digunakan serta produk jadi dengan bukti yang sahih serta Penandaan berisi informasi yang lengkap dan obyektif yang dapat menjamin penggunaan obat secara tepat, rasional dan aman.

BAB XI

KESIMPULAN

 

Berdasarkan makalah pengembangan produk ini mahasiswa mampu mendapatkan gambaran dan pengetahuan secara menyeluruh tentang tahap-tahap pengembangan produk, produksi sampai registrasi obat yang dikembangkan sehingga obat mendapatkan ijin untuk edar.

DAFTAR PUSTAKA

 

Anderson,J.L.,2004, ST-Elevation Acute Infarction and Complications of Myocardial infarction, In: L. Goldmann, and D. Ausiello (Eds). Cecil Textbook of Medecine,Ed.22 nd ,USA:Elsevier Inc., p.1630-1638

Ansel, Howard C., 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Terjemahan: Farida Ibrahim, Jakarta : UI Press, hal. 291 – 297.

Aulton, M.E., 1988. Pharmaceutis : The Science of Dosage Form Design, London: Churchill Livingstone, p. 315.

Aulton, Michael, E., 2002. Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design. 2nd edition. London: Churchill Livingstone.. p. 298.

Bandelin, F.J., 1982. Compressed Tablet by Wet Granulation, In : Lieberman, H.A., Lachman, L., (eds), Pharmaceutial Dosage Form: Tablet, Volume I, 2nd edition, New York: Marcell Dekker Inc,.

Banker, G.S., Anderson, N.R., 1986, Tablet, In : Lachman, L., Lieberman, H. A., et al. ( Eds. ), The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition, Philadelphia : Lea & Febiger, p. 293–343.

Cartensen, J.T., 1977. Pharmaceutics of Solids and Solid Dosage Forms, New York: john Wiley & Sons. Inc. p.130-181.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia., 1995. Farmakope Indonesia, edisi IV, Jakarta.

Departemen Kesehatan RI, 2006. Pharmaceutical Care Untuk sindrom koronaria akut. Jakarta: Departemen Kesehatan RI.

Dighe, S.V., Adams, W.P., 1988. Bioavailability and Bioeqivalence of oral Controlled-Release Product : A Regulatory Perspective, In : Welling, P.G., New York: Pharmacokinetics, Marcell Dekker Inc,.

Jatzen, G.M., Robinson, J.R., 1996. Modern Pharmaceutics : Sustained and Controlled Release Drug Delivery System, Marcel Dekker Inc., p. 575.

Lachman, L., Lieberman, A.H., Kanig, J.L., 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri, terjemahan: Siti Suyatmi & Aisyah, edisi ketiga, Jakarta: Universitas Indonesia Press, hal. 777 – 778, 910 – 940.

Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig, J.L., 1986. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd, Philadelphia: Lea and Febiger, p. 430-433, 440-456.

Moes, A.J., 2003, Gastric Retention System for Oral Drug Delivery System, Business Briefing pharmatech, 157 – 159, http://www.touchbriefings.com (diakses 21 November 2009).

Opie, L.H. et al.,2005, Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitors, Angiotensin-II Receptor Blockers (ARBs), and Aldosterone Antagonists, In: L.H.Opie, and B.J.Gersh (Eds.). Drugs Of The Heart, Ed 6th, USA: Elsevier Saunders

Rowe, Raymond C., Heskey, Paul J., Weller, Paul J., 2003. Handbook of Pharmaceutical Excipients. United Kingdom: American Pharmaceutical Asociation, p. 237-241, 323-331, 354-356, 508-513.

Pratiwi, Melinda., Hadisoewignyo, Lannie., 2010. Optimasi Formula Tablet Lepas Lambat Kaptopril Menggunakan Metode Desain Faktorial, Majalah Farmasi Indonesia.p.285-295.

Sukmadjaja, Asyarie et al.,2007, Formula Kaptopril Lepas Lambat dengan Matriks Pautan Silang Alginat, Majalah Farmasi Indonesia.p.34-39.

Shargel, L., Yu, A.B.C., 1988. Biofarmasetika dan FarmakokinetikaTerapan, Edisi ke-3, Surabaya: Airlangga Unversity Press.

Tanu, Ian , 2007, Antihipertensi, In: Gan Gunawan, Sulistia, Setiabudi, Rianto, Elysabeth (Eds.), Farmakologi dan Terapi, Ed.5 th, Jakarta, Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Wagner, D., 2003. Sustained Release Formulation For Compound Underlying Intestinal Drug Efflux, Mainz: Johannes Gutenberg- Universetat, hal. 161

Wicaksono, Y., Hendradi, E., Radjaram, A., 2005. Analisis Proses Lepas Lambat Na diklofenak dar Tablet Matrik Berbasis Etilselulosa-Polivinilpirolidon K-30, Seminar Nasional MIPA 2005

Welling, P.G., Tse.F.S.L., 1988, Pharmakokinetic, vol 33, New York: Marcel Dekker Inc.

 

Wells, J.L., 1988, Pharmaceutical Preformulation, Chicester : Ellis Horword Ltd., p. 134.

 

 

 

 

TURUN BERAT BADAN DENGAN CEPAT 5-20 KG DALAM 20 HARI

Adalah sebuah Program detoksifikasi atau pembuangan toksin dalam tubuh yang dilakukan selama 20 - 40 hari dan berefek pada turun berat badan sehingga anda mendapatkan berat badan ideal
 
KAMI TELAH MEMBUKTIKAN SENDIRI!

Mereka yang telah sukses dengan Program Ini

Turun 27 Kg dalam 20 hari, 42 Kg dalam 40 Hari, dan 57 Kg dalam waktu 120 Hari

 
 
 

Bagaimana Berat Badan Mereka Bisa Turun Seperti Itu

Jawabnya adalah detox tubuh
MARI MENGENAL PROGRAM DETOX TUBUH LEBIH LANJUT!

Apakah anda memiliki masalah seperti ini?

  • Kelebihan berat badan dan sering makan berlebihan
  • Susah BAB dan punya masalah dengan pencernaan lain
  • Mudah lelah dan kurang bugar
  • Sering sakit kepala atau sakit di bagian tubuh lain?
  • Menderita alergi makanan dan alergi lingkungan?
  • Gemar makan fast food dan makanan yang digoreng
  • Sering minum Obat-Obatan kimia
  • Memiliki gejala diabetes dan hipertensi
  • Memiliki kebiasaan Merokok
  • Jarang Olah Raga
  • Jarang Makan Sayuran dan buah-buahan
  • Sering kesemutan pada tangan dan kaki

Jika Ternyata JawabannyaYA…

Baca ARTIKEL Ini Sampai Habis Anda Tidak Hanya Akan Menurunkan Berat Badan, Tetapi Berat Badan Anda Tidak Akan Naik Lagi.
Mari Kita Pelajari DETOXSIFIKASI Tubuh
DETOXSIFIKASI adalah suatu metode alternatif untuk membersihkan racun di seluruh organ tubuh dengan cara menyeimbangkan nutrisi yang diperlukan oleh tubuh. Dengan Nutrisi yang cukup, tubuh akan memiliki kemampuan untuk melakukan metabolisme dan membersihkan racun didalam tubuh.
DETOXSIFIKASI juga akan memberikan kesempatan bagi tubuh untuk beristirahat sejenak dan mengurangi kerja ekstra mencerna makanan. Setelah tubuh menerima proses detox, tubuh akan kembali normal dan mengeluarkan racun dari makanan dan lingkungan kita.
TUBUH KITA PERLU DI DETOX, karena seiring usia, sel-sel tubuh mulai rusak dan metabolisme tubuh tidak bekerja secara optimal diperlukan detoxsifikasi untuk memperbaiki sel-sel rusak tersebut.

Apabila Racun Menumpuk Ditubuh Kita Maka Akan Menimbulkan Penyakit Seperti Ini:

Berbagai Macam Penyakit Karena Penumpukan Toksin

Kondisi Paru-Paru karena penumpukan toksin baik sebagai perokok aktif maupun perokok pasif

Fakta Yang Sangat Mengejutkan!!

Serangan jantung (Pembunuh No. 1 di Indonesia)
- Bagaimana ini bisa terjadi? Ketika dinding pembuluh darah yang menuju ke jantung tersumbat oleh plak-plak dan darah beku
- Apa gejalanya ? – Terasa tertekan pada daerah dada – Berkeringat & Napas pendek – Sakit pada daerah dada sebelah kiri – dll Celakanya! banyak kasus sakit jantung bahkan tidak memiliki gejala apapun! (Masih ingat Artis Ricky Jo & Adjie Massaid?)

Agar tubuh Anda selalu sehat, Organ-organ yang harus di detox:

8 Organ Penting Yang di Detox Oleh Program Ini :

1. Jantung

2. Paru-Paru
3. Darah (Pembuluh Darah)
4. Hati
5. Ginjal
6.Usus besar
7. Tulang
8. Otot

SOLUSI DARI SEMUA ITU,SMART DETOX

Apa Itu Smart Detox? Program dahsyat ini adalah program untuk membuang habis racun/toksin yang ada dalam tubuh kita dan dijalankan selama 20-40 hari. Program ini bisa dilakukan oleh siapa saja dan tentunya bisa dilakukan untuk berbagai kalangan umur (Program ini bisa dijalanjan oleh ibu menyusui).
Hasil detox yang dikeluarkan oleh tubuh ini berupa lemak, cairan, minyak. Eits, dan ngga ketinggalan, Program Smart Detox ini 100% aman bagi kita dan halal pastinya.

Apa yang dihasilkan dari detoksifikasi dengan Smartdetox?

1. Tubuh terbebas dari toksin yang menumpuk
Toksin yang menumpuk dalam tubuh sangatlah berbahaya, Jika dibiarkan akan menimbulkan berbagai penyakit seperti dabetes, serangan jantung, Kolesterol, Hipertensi, dan masih banyak lagi yang lain.
2. Jalan Keluar untuk para PEROKOK
Semua orang tahu bahwa rokok adalah racun, namun masih saja sulit untuk berhenti. Apakah Anda atau ada keluarga anda yang merokok?? Smart Detox adalah Solusinya, jantung dan paru-paru akan didetox/dibersihkan hingga mengurangi dampak dari rokok.
3. Jalan Keluar untuk yang tidak suka sayur dan buah
Sayur dan buah sangat diperlukan untuk memenuhi nutrisi didalam tubuh Smart Detox memenuhi semua kebutuhan nutrisi tubuh sehingga membuat tubuh anda tetap sehat
4. Jalan keluar bagi kesuburan dan Meningkatkan gairah seksual
Smart detox dapat meningkatkan ketersediaan testosteron untuk meningkatkan aliran darah ke daerah genital pada pria maupun wanita, peningkatan jumlah sperma dan motalitas, sehingga dapat meningkatkan gairah seksual dan meningkatkan sensitifitas pada laki-laki dan perempuan.
5. Anti Kanker
Salah satu akibat dari penumpukan toksin didalam organ tubuh menjadi penyakit kanker, dengan Smartdetox akan membuant toksin sekaligus mencegah dan membunuh sel-sel kanker yang akan timbul di dalam tubuh.
6. Mendapatkan berat badan Ideal
Dengan detoksifikasi bukan sekedar langsing saja yang didapat tetapi tubuh menjadi proporsional, jadi proses pembuangan toksin dari dalam tubuh Smartdetox bukan hanya membuat yang gemuk menjadi lebih langsing tetapi juga membuat yang kurus menjadi lebih berisi atau lebih ideal. Smart Detox Membuang lemak jahat, cairan miyak, dan membuang racun racun yang menjadi sumber penyakit dan obesitas.
7. Meningkatkan Vitalitas
Energi dan vitalitas dalam tubuh akan selalu terjaga dari pagi hingga malam, karena dengan Smart Detox memperbaiki sel yang rusak, memperlancar peredaran darah, dan memeperbaiki proses metabolisme energi di dalam tubuh.
8. Regenerasi Sel dan Anti Aging
Proses Penuaan dini diakibatkan karena banyak sel-sel yang mati, banyak faktor yang mempengaruhi seperti makanan yang kita makan, gaya hidup, maupun kondisi lingkungan Smartdetox membantu regenerasi sel-sel yang rusak menjadi normal kembali Sehingga wajah anda semakin Cerah, bebas bau mulut, dan bebas bau badan. Smart Detox juga m emperbaiki sel-sel pembakar lemak, sehingga setelah program detoks, pembakaran lemak dalam tubuh akan maksimal dan cepat.
9. Mencegah Penyakit Stroke dan Jantung Koroner
Penyebab penyakit stroke dan jantung koroner terjadi tumpukan toksin di pembuluh darah, dengan Smart Detox Pembuluh darah yang bebas dari gumpalan toksin, akan membatu darah mengalir dengan maksimal ke seluruh tubuh, maka dari itu efek positif detoksifikasi akan dirasakan seumur hidup.
10. BAB (Buang Air Besar) Lancar
Toksin dalam Usus Besar akan dikeluarkan, makanan yang mengandung minyak dan berlemak yang mengendap di Usus besar akan otomatis keluar setelah kamu menjalani proses detok selain itu kandungan Fiber dalam Produk Smartdetox akan memperlancar metabolisme tubuh.

"Bayangkah Hal Diatas Bisa Anda Dapatkan Hanya 1 kali Program Tanpa Lapar dan Tanpa Olahraga"

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

BUKTI NYATA MANFAAT SMART DETOX Beberapa Testimony Dari Ribuan Orang Yang Telah Menggunakan Produk SMART DETOX

Bapak Rasyid dan Ibu Cita Telah Merasakan Manfaat Smart Detox Mendapatkan Anak Pertama Setelah Penantian 15 Tahun

Oki & Farisa Impian mendapatkan keturunan 5 tahun penantian terwujud dengan Smart Detox

Bapak Aditya RK Gangguan Liver Menahun, Kolesterol Normal, dan Berhasil berhenti Merokok

Dr. Wenan tidak pernah nyeri dada lagi, nafas lebih lega, dan badan lebih bugar

Bapak Romano Turun 33 Kg, kolesterol normal, masalah persendian dan otot teratasi, tidak pernah lagi vertigo dan sesak napas.

Pak Makmur 47 Tahun Kolesterol, tensi, dan Gula darah Normal. Vitalitas dan kebugaran meningkat

Kompol Norman Pasaribu Sehat, tampak lebih muda, asam urat, dan kolesterol normal.

Ibu Dina, Semua Keluhan Penyakit Hilang, lebih percaya diri dan tampil lebih cantik dan tampak lebih muda.

SEJAK PERTAMA KALI PELUNCURANNYA PRODUK SMART DETOX DITERIMA BERBAGAI KALANGAN MASAYARAKAT SECARA LUAS, DARI PEJABAT, ARTIS, DOKTER, DAN BERBAGAI LAPISAN MASYARAKAT SUDAH MENGKONSUMSI PRODUK SMART DETOK, BERIKUT INI FOTO-FOTONYA:

Smart Detox dipakai dikalangan para Dokter

Smart Detox digunakan dilingkungan para artis untuk menjaga keindahan tubuh mereka

SMART DETOX TELAH DIKONSUMSI BERBAGAI KALANGAN

Info dan Konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

Terus Bagaimana Cara Menjalankan Metode DETOX ini? Bagaimana Caranya Agar Berhasil Seperti Yang Lain?

Caranya adalah menjalankan Program Smart Detox menggunakan Formula 232

Program Smart Detox bukan diet ketat, dengan adanya Formula 232.. Dimana Formula 2-nya kita bisa makan nasi dan lauk, disinilah detox ini disukai banyak orang. Yaitu kita bisa membersihkan racun dengan enjoy karena masih bisa makan di pola 2.

Apa yang dimaksud Formula 232?

Pola-2-3-2-program-smart-detox

 

Pola Yang Harus Saya Lakukan Selama 20 hari:

Hari 1 – 2 ( Pre Fasting – Masa Persiapan Puasa ) : Adalah masa persiapan . Kita mulai mengubah pola makan . Semua pola makan yang biasa kita makan harus dikurangi setengah. Misal biasa makan 1 nasi dan 1 paha ayam besar. Maka kita harus kurangi dengan hanya makan setengah nasi dan setengah ayam paha. Hari ke 3 – 4 – 5 ( Puasa Penuh ) : Kita mulai berPuasa . Berpuasa yang dimaksud di sini adalah tidak makan nasi dan lauk .Semua diganti dengan buah-buahan dan sayuran + Produk Food Suplemen Synergy sebagai pengganti makanan. ** Notes untuk yang sakit maag dilarang puasa nasi dan lauk .. tetap makan dengan porsi setengah Hari 6- 7 ( Post Fasting – Masa Penyesuaian setelah Puasa ) : Kembali ke pola makan hari 1-2 . Yaitu mulai boleh makan nasi dan lauk pauk yang setengah . Ulangi Formula 2-3-2 selama 20 Hari minimal Maksimal 40 Hari. Catatan : Selama melakukan Program Smart Detox Wajib minum air putih 8 gelas sehari.. untuk mempercepat food suplemen synergy bekerja dengan baik .
HASIL FORMULA SMART DETOX 2-3-2 adalah:– BAB anda akan mengambang . Itu yang disebut racun/toxic. Jika belum mengambang maka racun belum keluar – Ketika anda sudah biasa melakukan formula 2-3-2 maka .. ketika anda makan gorengan, santan, soto-sotoan, jeroan rasanya menjadi tidak enak. Tubuh anda akan menolak .. Karena tubuh anda sudah bersih dari racun – Tubuh anda akan ideal, kulit lebih cerah.
Efek Samping dari SMART DETOX?:Tidak ada efek samping sama sekali karena menggunakan Smart Detox.
Bagaimana Setelah Saya Selesai Menjalankan Program Smart Detox 20 hari ? Apa yang harus saya lakukan ? Ya setelah melewati 20 atau 40 hari tubuh anda sudah bersih dari racun maka cara merawatnya mudah saja Cukup dengan menjaga pola makan saja, tubuh anda akan langsing permanen.

Program Smart Detox Di Support Oleh Perusahaan Synergy Worlwide anak perusahaan Dari Nature Sunshine .

Perusahaan Herbal Terbaik yang telah berdiri lebih dari 40 tahun

synergy dan nature sunshine

Pilihlah Produk Yang Telah Memiliki Sertifikat FDA, TGA.GMP Program Smart Detox telah memiliki ke-3 nya

LOGO FDA GMP TGA

BPOM Smart Detox
BPOM SMART DETOX
PAKET SMART DETOX YANG BISA ANDA PILIH 1.PAKET ULTIMATE PACK
Harga 7,5 Juta Untuk program 20 Hari
Turun 10 – 20 Kg

 
2. PAKET FULL PACK Harga 3,8Juta Untuk program 20 Hari
Turun 5-10 Kgharga Rp 3.800.000,-

3. Paket Lite Pack

Harga Rp 2.700.000,- Program 10 Hari Turun 3 – 5 Kg

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

27 Negara Sudah Membuktikan Dahsyatnya Detox! Smart Detox ini sudah bersertifikat FDA, TGA, GMP dari USA & BPOM dari Indonesia. Dan tidak mudah lho untuk produk-produk yang bisa mendapatkan sertifikat ini.
Kalau dibandingkan dengan alternative lain, misalnya dengan Operai Sedot Lemak memakan biaya minimal 10 juta tetapi dengan proses yang panjang, hasil belum tentu maksimal. Smart Detox tidak menimbulkan ketergantungan.
Synergy adalah perusahaan nutrisi yang masuk di Forbes 2013 America, Sebagai Most Trustworthy Companies.
Konsultan Smart Detox Online No. 1 Program smart detox 100% AMAN! Tanpa Efek Samping! Karena terbuat dari bahan-bahan herbal dan Quality Control yang sangat baik. *Note : Tidak ada biaya tambahan, karena kami memberikan harga yang telah ditetapkan oleh perusahaan.
Smart Detox Synergy tersedia di beberapa negara di dunia! Asia : Indonesia, Australia, HongKong, Japan, Korea, Malaysia, Taiwan, Thailand, Philipines, Singapore, Vietnam. Europe : Austria, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Iceland, Ireland, Netherlands, Norway, Slovenia, Poland, Spain, Sweden, United Kingdom North America : United States, Canada
Detoksifikasi Telah Mejadi Trend Warga Dunia dan paling aman serta menyehatkan..!!

Category: Herbal

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *