smartdetox contact
apotik online terpercaya

Pembuatan Produk Sediaan Gel Meloxicam dengan Kompleks Inklusi ?-Cyclodextrin – Meloxicam dalam Basis Gel Carbomer 940 sebagai Analgesik Topikal

| June 29, 2012 | 0 Comments

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Meloxicam merupakan golongan obat antiinflamasi non steroid (Non Steroidal Anti Inflamation Drugs / NSAIDs) non selektif, yang memiliki aktivitas analgesik dan antiinflamasi yang poten dalam penggunaan per oral (El-Meghrab et al., 2006). Meloxicam bekerja dengan cara menghambat biosintesis prostaglandin yang merupakan mediator inflamasi melalui hambatan cyclooxygenase 2 (COX-2) yang lebih dominan dibanding hambatan jalur COX-1. Hal ini terbukti dari penelitian yang dilakukan oleh Jones et al. (2002) bahwa penggunaan meloxicam per oral pada anjing dapat menurunkan kadar prostaglandin E2 pada darah dan synovial, namun tidak menurunkan kadar tromboksan II dalam darah dan tidak menurunkan kadar prostaglandin E2 pada lambung. Karena itulah, meloxicam memiliki efek samping perdarahan di lambung jauh lebih kecil dari NSAID non selektif lainnya.

NSAID banyak digunakan pada terapi reumathoid arthritis dan kondisi nyeri yang serupa. Namun penggunaan NSAID berisiko menimbulkan efek samping pada ginjal dan iritasi gastrointestinal pada penggunaan oral. Berdasarkan pada kenyataan bahwa penyakit inflamasi muncul secara lokal dan dekat dengan permukaan tubuh, penggunaan NSAID topikal dapat menjadi solusi penghantaran obat golongan ini secara langsung menuju target penyakit dan memberikan efek lokal. Cara ini juga dapat menghindari munculnya efek samping pada ginjal dan gastrointestinal karena tidak diabsorbsi secara sistemik.

Namun, kemampuan penembusan melalui permeabilitas kulit menjadi salah satu penghalang dalam sistem penghantaran topikal. Upaya dalam meningkatkan penetrasi bahan aktif ke dalam kulit dapat dilakukan dengan dua cara yaitu dengan memodifikasi lapisan stratum corneum seperti pada penggunaan enhancer dan dengan mengunakan sistem pembawa (Benson, 2005).

Bentuk-bentuk sediaan topikal ada beberapa macam antara lain krim, gel, salep, dan pasta (Lachman et al, 1994). Sediaan gel mempunyai kelebihan diantaranya adalah memiliki viskositas dan daya lekat tinggi sehingga tidak mudah mengalir pada permukaan kulit, memiliki sifat tiksotropi sehingga mudah merata bila dioles, tidak meninggalkan bekas, hanya berupa lapisan tipis seperti film saat pemakaian, mudah tercucikan dengan air, dan memberikan sensasi dingin setelah digunakan (Lund, 1994). Karena kelebihan-kelebihan yang dimiliki sediaan gel inilah, dibuatlah produk gel meloxicam.

Meloxicam memiliki karakteristik tidak larut dalam air dan memiliki log P 3,02, sehingga pada sediaan gel yang sebagian besar komponennya adalah air, kelarutan meloxicam akan sangat kecil dan dengan nilai log P tersebut berarti meloxicam lebih bersifat non polar. Oleh karena itu, pada pengembangan produk gel meloxicam ini, dibuat kompleks inklusi antara meloxicam dengan ?-Cyclodextrin untuk meningkatkan kelarutan meloxicam dalam basis gel, pelepasan dari basis gel, dan penetrasi meloxicam ke kulit.

?-Cyclodextrin merupakan turunan starch (oligosakarida siklik) yang biasa digunakan sebagai enhancer dan stabilizing agent pada sediaan topikal. Mekanisme kerja enhancer ?-Cyclodextrin melalui dua cara, yaitu mempengaruhi distribusi & partisi obat ke dalam kulit dan merubah struktur kulit. Kompleks inklusi ?-cyclodextrin dengan Meloxicam dalam basis carbomer 940 memiliki kecepatan pelepasan dan penetrasi yang tinggi (Rawat, 2011).

Kompleks inklusi antara meloxicam dengan ?-Cyclodextrin dibuat dengan perbandingan molar meloxicam : ?-Cyclodextrin (1 : 2). Perbandingan molar tersebut berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Rawat (2011), yang merupakan rasio maksimum inklusi meloksikam dengan ?-Cyclodextrin. Hal ini dikarenakan volume molecular ?-Cyclodextrin sebesar 346Å, sedangkan volume molecular melokxicam sebesar 412Å, sehingga diperlukan dua molekul ?-Cyclodextrin untuk membuat kompleks inklusi, dimana dua molekul ?-Cyclodextrin akan menyelubungi satu molekul meloksikam. Kompleks meloxicam dengan ?-Cyclodextrin dibuat menjadi granul dengan bantuan air (purified mixer) yang proses pencampurannya  menggunakan diosna mixer.

Formulasi sediaan gel ini mengacu pada penelitian yang telah dilakukan oleh Rawat (2011). Kadar meloxicam yang digunakan pada sediaan gel ini sebesar 1 % dan ?-Cyclodextrin 6,5 %, sedangkan kadar carbomer 940 yang digunakan sebagai basis gel sebesar 1 %, TEA sebagai pembasa basis gel digunakan sebesar 2 %, dan propilen glikol sebagai pembasah granul sebesar 20%. Selain itu ditambahkan pula nipagin sebesar 0,15% sebagai pengawet dan lavender oil sebagai fragrance untuk meningkatkan kenyamanan pemakaian. Proses mixing sediaan dan pembuatan basis gel carbomer 940 dilakukan menggunakan Vacuum Mixing Plan untuk mencegah terjebaknya gelembung udara dalam gel, yang dapat mempengaruhi volume gel saat proses pengisian ke dalam tube.

1.2 Tujuan

Mengembangkan produk sediaan farmasi yang mengandung bahan aktif Meloxicam dalam bentuk sediaan gel dengan basis gel Carbomer 940 dan kompleks inklusi Meloxicam – ?-Cyclodextrin sebagai analgesik topikal.

1.3 Manfaat

Mahasiswa mendapatkan gambaran bagaimana obat dirancang, scale up, sampai dengan proses registrasinya.


BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1       Tinjauan Gel

2.1.1    Definisi Sediaan Gel

Gel merupakan sediaan semisolida, berupa sistem disperse yang terdiri atas partikel-partikel inorganik berukuran kecil atau partikel-partikel anorganik berukuran besar terpenetrasi oleh cairan (Ansel, 1985). Definisi lain yang dapat digunakan adalah gel merupakan suatu sistem semipadat dimana pergerakan dari medium pendispersi terbatas oleh jalinan tiga dimensi dari partikel atau molekul dari fase terdispersi (Genaaro, 2001).

2.1.2    Karakteristik Gel

Bahan pembentuk gel untuk farmasi dan kosmetik idealnya harus bersifat inert, aman dan tidak bereaksi dengan bahan-bahan lain dalam formula, tidak menunjukkan perubahan viskositas yang berarti pada penyimpanan normal (Zatz and Kushla, 1989).

Konsistensi gel disebabkan oleh bahan pembentuk gel yang pada umumnya akan membentuk struktur tiga dimensi setelah mengabsorpsi air. Gel dapat mengembang, mengabsorpsi larutan dengan peningkatan volume. Pengembangan dapat terlihat sebagai tahap awal dari disperse dimana fase luar terpenetrasi kedalam matriks gel dan menyebabkan adanya interaksi antara pembentuk gel dan solven, sehingga gel merupakan interaksi antara unit-unit pada fase koloidal dari senyawa organik maupun anorganik yang membentuk structural viscosity yang tidak memisah dari fase luar. Berat molekul merupakan salah satu faktor yang penting sebagai pertimbangan dalam formulasi sediaan gel. (Zatz and Kushla, 1989).

Karakteristik gel yang digunakan harus sesuai dengan tujuan penggunaan gel. Gel topical tidak boleh terlalu liat, dan konsentrasi bahan pembentuk gel yang terlalu tinggi atau penggunaan bahan pembentuk gel dengan berat molekul yang terlalu besar dapat mengakibatkan sediaan  sulit dioleskan dan sulit pula didispersikan (Zatz and Kushla, 1989).

Gel menunjukkan sifat pseudoplastik, menghasilkan karakter aliran Non Newtonian dan penurunan viskositas oleh peningkatan shear (Zatz and Kusla, 1989). Konsistensi gel menunjukkan sifat tiksotropi juka massa gel menjadi lebih kental dan pekat sewaktu didiamkan, menjadi cair kembali setelah dikocok dan tidak mengental kembali saat didiamkan. Dengan sifat demikian maka gel akan mudah merata jika dioleskan pada kulit atau rambut sekalipun tanpa penekanan yang berarti (DepKes RI, 1995). Sediaan gel memiliki sifat-sifat sebagai berikut:

(1)   Memiliki viskositas dan daya lekat tertentu sehingga tidak mudah mengalir dari permukaan kulit.

(2)   Memiliki derajat kejernihan tinggi sehingga estetika tinggi.

(3)   Mudah tercucikan oleh air sehingga mudah dihilangkan dari permukaan kulit dan hanya meninggalkan lapisan tipis seperti film saat pemakaian.

(4)   Memiliki kompatibilitas yang tinggi dengan senyawa kimia yang lain.

(5)   Lembut saat diaplikasikan pada kulit dan memberikan tasa dingin di kulit (Cooper and Guns, 1975; Zatz and Kushla, 1989).

2.1.3    Penggolongan Gel

  • Berdasarkan sifat fase koloid : gel anorganik dan gel organik
  • Berdasarkan sifat pelarut : hidrogel, organogel dan xerogel
  • Berdasarkan jenis fase terdispersi : gel fase tunggal yang terdiri dari makromolekul organik uniform yang terdistribusi merata dalam suatu cairan, dimana tidak tampak batas antara makromolekul terdispersi dengan cairan pendispersi dan gel sistem dua fase yang terdiri dari jaringan partikel yang terpisah dan jika ukuran fase terdispersi relatif besar disebut Magma.

2.2       Meloxicam

2.2.1    Sifat Fisikokimia

Gambar 2.1 Rumus struktur kimia Meloxicam (Sweetman, 2009)

Nama Kimia             :    4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide.

Rumus kimia            :    C14H13N3O4S2

Berat Molekul          :    351.4

Karakteristik            :    Serbuk kuning pucat.

Kelarutan                 :    Praktis tidak larut dalam air, sangat sedikit larut dalam alkohol dan metil alkohol, sedikit larut dalam aseton, larut dalam dimetilformamid.

Titik Lebur               :    254°C

pKa                          :    4.08 dalam air

4.24 ± 0.01 dalam air/etanol (1:1)

4.63 ± 0.03 dalam air/etanol (1:4)

Log P                       :    3.02(oktanol/air)

LD50                        :    470 mg/kg (pada mencit, per oral)

2.2.2    Tinjauan Farmakologi Meloxicam

Meloxicam merupakan turunan oxicam, yang termasuk golongan NSAID. Meloxicam digunakan untuk terapi rheumatoid arthritis termasuk juvenile idiopathic arthritis, terapi simpatomimetik jangka pendek untuk osteoarthritis akut, dan terapi ankilosis spondilitis.

Pada terapi rheumatoid arthritis dan ankilosis spondilitis, meloxicam biasanya diberikan per oral dengan dosis 15 mg/hari sebagai dosis tunggal. Pasien yang mengalami peningkatan resiko efek samping sebaiknya memulai penggunaan dengan dosis 7,5 mg/hari. Dosis 7,5 mg/hari disarankan untuk penggunaan jangka panjang pada lansia. Pada terapi osteoarthritis akut, dosis penggunaan meloxicam adalah 7,5 mg/hari, dapat ditingkatkan bila perlu sampai dosis 15 mg/hari sebagai dosis tunggal.

Meloxicam baik diabsorsi secara per oral dan per rektal dengan konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 6 jam. Meloxicam berikatan 99% dengan protein plasma dan waktu paruh eliminasi plasma sekitar 20 jam.  Meloxicam dimetabolisme menjadi 5?-carboxymeloxicam oleh cytochrome P450 isoenzyme CYP2C9 dan CYP3A4. Metabolit meloxicam diekskresi melalui urin dan feses, sedangkan < 5% dosis diekskresi dalam bentuk utuh. Volume distribusi meloxicam meningkat pada penderita gagal ginjal

Efek samping meloxicam pada gastrointestinal lebih rendah dibandingkan dengan NSAID non selektif lainnya. Hal ini dikarenakan hambatan meloxicam terhadap COX-2 lebih dominan dibanding hambatan COX-1, sedangkan efek samping pada gastrointestinal maupun ginjal dikarenakan adanya hambatan terhadap COX-1(Sweetman, 2009).

2.3       Bahan Penyusun Formula

2.3.1 Carbomer  940

Gambar 2.2 Struktur kimia Carbomer  (Rowe, 2009)

Sinonim               :    Acrypol, Acritamer, Acrylicacidpolymer, Carbomer a, Carboxypolymethylene, Carboxyvinylpolymer, Polyacrylic-acid, Pemulen, Tego Carbomer .

Karakteristik        :    Berwarna putih, fluffy, asam, serbuk higroskopik dengan bau yang khas.

Kelarutan             :    Larut dalam air, bersifat netral terhadap etanol 95% dan gliserin.

pH                        :    2,5 – 4,0 untuk dispersi 0,2% b/v dalam air.

2,5 – 3,0 untuk dispersi 1% b/v dalam air.

Berat jenis            :    0,2 g/cm3 (serbuk), 0,4 g/cm3 (granul).

pKa                      :    6,0 ± 0,5

Titik didih            :    dekomposisi terjadi selama 30 menit pada suhu 260oC

Fungsi                  :    Gelling agent (0,5 – 2,0 %), emulgator (0,1 – 0,5 %)

Stabilitas              :    Carbomer  merupakan bahan yang stabil dan higroskopis, yang dapat dipanaskan pada suhu di bawah 104 oC selama 2 jam tanpa mempengaruhi kemampuan thickening-nya. Serbuk kering Carbomer  tidak dapat ditumbuhi jamur dan mikroba. Namun ketika digunakan dalam dispersi aqueous, perlu ditambahkan pengawet untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme. Pengawet yang dapat digunakan antara lain, 0,1% b/v klorokresol, 0,18% b/v metil paraben-0,02% propil paraben, atau 0,1% b/v tiomersal. Pada umumnya digunakan pengawet metil paraben atau propil paraben 0,1% b/v karena tidak mempengaruhi efektivitas thickening carbomer  (Allen, 1997). Pada temperatur yang tinggi akan menyebabkan perubahan warna dan penurunan stabilitas, cahaya dan sinar UV menyebabkan oksidasi sehingga viskositas akan menurun. Hal ini dapat diminimalkan dengan penambahan Na-EDTA 0,05 – 0,1% sebagai antioksidan.

Penyimpanan       :    Serbuk carbomer disimpan dalam wadah kedap udara dan tahan korosi serta terlindung dari kelembapan. Penggunaan wadah gelas, plastik, atau resin-lined disarankan untuk penyimpanan sediaan yang mengandung carbomer .

Inkompatibilitas   :    Berubah warna dengan adanya resorsinol dan inkompatibel dengan fenol, polimer kationik, asam kuat dan elektrolit dalam jumlah besar.

Penanganan         :    Debu carbomer  dapat mengiritasi mata, membran mukosa, dan saluran nafas, sehingga disarankan menggunakan sarung tangan, pelindung mata, dan dust-respirator selama kontak. Disarankan menggunakan larutan elektrolit (NaCl) untuk pembersihan peralatan setelah memproses carbomer .

Pembuatan Carbomer  diawali dengan mendispersikan carbomer  ke dalam air sampai membentuk larutan koloid yang bersifat asam dengan viskositas rendah, dan akan terbentuk menjadi gel dalam viskositas yang tinggi setelah dinetralkan. Awalnya serbuk carbomer  didispersikan dalam air yang diaduk cepat untuk mencegah terbentuknya aglomerat, kemudian dinetralkan dengan penambahan basa. Bahan yang dapat digunakan untuk menetralkan carbomer  antara lain asam amino, borax, KOH, NaOH, amin organik  polar seperti trietanolamin, lauryl dan stearyl amine. Penggunaan mixer dengan tekanan yang sangat tinggi sebaiknya dihindari karena dapat merusak rantai polimer dan menurunkan viskositas. Kecepatan propeller yang digunakan adalah sekitar 800 – 1200 rpm. Propeller sebaiknya diletakkan di dekat dasar mesin mixer untuk meminimalkan terbentuknya gelembung udara. Pada saat penyiapan gel, larutan sebaiknya diaduk pelan dengan pengaduk paddle-like yang lebar untuk mencegah terbentuknya gelembung. Gelembung udara yang terjebak dalam sediaan harus dihilangkan sebelum penambahan bahan penetral, yaitu dengan menggunakan pengocok ultrasonik (Allen, 1997). Carbomer  membentuk gel dengan viskositas yang cukup baik pada pH 6-11. Viskositas carbomer  akan menurun pada pH kurang dari 3 dan pada pH lebih dari 12 atau dengan adanya elektrolit kuat. Carbomer  memiliki kemampuan gelling agent yang tinggi karena dengan konsentrasi rendah, bahan ini sudah dapat membentuk gel dengan kekentalan yang cukup (Carter, 1975).

2.3.2 Trietanolamin (Rowe et al, 2006)

Gambar 2.3 Rumus struktur Trietanolamin (Rowe et al, 2006)

Sinonim               :    Daltogen, TEA, Tealan, trietilolamin, trihidroksitrietilamin, tris(hidroksi)etilamin.

Berat molekul      :    149,19

Titik didih            :    335oC

Titik lebur            :    20-21oC

pH                        :    10,5

Viskositas            :    590 mPas (590 cP) pada suhu 30oC

Pemerian              :    Cairan kental, jernih, dengan bau ammonia, tidak berwarna hingga kuning pucat.

Fungsi                  :    Dalam formulasi terutama digunakan sebagai pH adjusting agent. Kegunaan lain yaitu sebagai buffer, pelarut, humektan, dan polimer plasticizer. Digunakan pada konsentrasi 2-4%.

Kelarutan             :    Campur dengan air, metanol, etanol (95%), dan aseton. Larut dalam kloroform, larut dalam 24 bagian benzen dan 63 bagian eter pH = 10,5 untuk larutan aqueous 0,1 N.

Stabilitas              :    Trietanolamin dapat berubah menjadi berwarna coklat jika terkena paparan cahaya dan udara. Oleh karena itu, selama penyimpanan harus terlindung dari cahaya dan disimpan dalam wadah tertutup rapat.

Inkompatibilitas   :    Trietanolamin bereaksi dengan asam mineral membentuk garam kristal dan ester. Dengan asam lemak konsentrasi tinggi membentuk garam yang larut air dan mempunyai karakteristik seperti sabun. Dapat terjadi perubahan warna dan presipitasi dengan adanya garam dari logam-logam berat.

2.3.3 Nipagin (Rowe et al., 2009)

Gambar 2.4 Rumus struktur Nipagin

Sinonim               : 4-hydroxybenzoic acid methyl ester, methyl p-hydroxybenzoate

Fungsi                  : antimikroba, pengawet.

Kelarutan             : larut dalam 1:6 etanol 50%, 1:2 etanol, 1:3 etanol 95%, 1:10 eter, 1:60 gliserin, 1:2 minyak kacang, 1:400 air, 1:50 air pada suhu 50oC, 1:30 ar pada suhu 80oC, 1:5 propilen glikol, tidak larut dalam mineral.

Titik lebur            : 125-128oC

Pemerian              : kristal tidak berwarna atau serbuk kristal putih.

Inkompatibilitas   : tereduksi adanya surfaktan nonionik seperti polisorbat 80 hasilnya membentuk misel. Inkompatibel engan bentonil, magnesium trisilikat, talk, tragakan, sodium aginat, esensial oil, sorbitol dan atropin.

Konsentrasi          : 0,12 – 0,18%.

2.3.4 ?-Cyclodextrin

Gambar 2.5 Struktur kimia cyclodextrin (Rowe et al., 2009)

Gambar 2.6 Molekul cyclodextrin. (a) Struktur kimia dan (b) Bentuk toroidal

(Challa et al., 2005)

Sinonim                   :  Beta-cycloamylose, Beta-dextrin, Betadexum, Cavamax W7 Pharma, Cycloheptaamylose, Cycloheptaglucan, Cyclomaltoheptose, dan Kleptose.

Rumus kimia            :  C42H70O35

Berat Molekul          : 1135

Karakteristik            : Serbuk kristal halus, putih, tidak berbau, berasa agak manis.

Kelarutan                 :  Larut dalam 200 bagian propylenglikol (1 : 200); dalam air suhu 20°C (1 : 50) dan 50°C (1 : 20); praktis tidak larut dalam aseton, etanol (95%), dan metilklorida.

Fungsi                      :  Solubilizing agent; stabilizing agent.

Titik Lebur               :  255–265°C

pH                            : 5.0–8.0

Kadar air                  :  13.0–15.0% b/b

Distribusi ukuran partikel : 7.0–45.0 µm

Berat Jenis               :  0.523 g/cm3

pKa                          : 4.08 dalam air

4.24 ± 0.01 dalam air /etanol (1:1)

4.63 ± 0.03 dalam air /etanol (1:4)

Log P                       :  3.02(oktanol/air)

LD50                       : 470 mg/kg (pada mencit, per oral)

Stabilitas                  :  Stabil dalam bentuk padat bila terlindung dari kelembapan tinggi.

Inkompatibilitas       :  -

Cyclodextrin merupakan turunan starch (oligosakarida siklik) dan kebanyakan digunakan dalam sediaan oral dan parenteral serta pada sediaan topikal dan ophthalmic. Selain itu, cyclodextrin juga digunakan dalam produk kosmetik dan makanan karena merupakan bahan yang nontoksis dan noniritan. Cyclodextrin tidak mengiritasi kulit dan mata ataupun inhalasi (Rowe et al., 2009).

Kompleks inklusi ?-cyclodextrin dengan Meloxicam dalam basis carbomer 940 memiliki kecepatan pelepasan dan penetrasi yang tinggi dibandingkan dengan gel carbomer yang mengandung meloxicam saja, atau campuran fisik ?-cyclodextrin dengan Meloxicam, atau kompleks inklusi ?-cyclodextrin dengan Meloxicam yang dibuat in situ di basis gelnya. ?-cyclodextrin berfungsi sebagai enhancer penetrasi melalui dua mekanisme, yaitu :

-       mempengaruhi distribusi dan partisi obat ke dalam kulit

-       merubah struktur kulit (Rawat, 2011)

2.3.5 Propilen glikol

Gambar 2.7 Rumus bangun Propilen glikol (Rowe et al, 2009)

Nama Kimia        :  1,2-propanadiol

Rumus molekul   : C3H8O2

Berat molekul      : 76,09

Fungsi                 :  Sebagai pengawet pada sediaan semisolida (15 – 30%), sebagai humektan pada sediaan topikal (15%), sebagai solvent/cosolvent pada sediaan topikal (5 – 80%).

Pemerian             :  Cairan jernih, tidak berwarna, kental, tidak berbau dengan rasa yang manis dan berasa sedikit pahit seperti gliserin.

Titik didih           : 188oC

Titik lebur            : -59oC

Viskositas            : 58,1 mPas (58,1 cP) pada 20oC

Kelarutan            :  Dapat campur dengan aseton, kloroform, etanol (95%), gliserin, dan air, 1 bagian propilen glikol larut dalam 6 bagian eter, tidak campur dengan minyak mineral atau fixed oils, tetapi dapat larut dalam minyak esensial.

Stabilitas             :  Stabil dalam suhu ruang dan pada suhu tinggi akan teroksidasi menghasilkan propionaldehida, asam laktat, asam piruvat dan asam asetat. Propilen glikol stabil secara kimia apabila dicampur dengan etanol (95%), gliserin, atau air, larutan dalam air dapat disterilkan dengan autoklaf. Propilen glikol bersifat higroskopis, harus disimpan dalam wadah yang tertutup dengan baik, terlindung dari cahaya di tempat sejuk & kering.

Inkompatibilitas  :  Propilen glikol inkompatibel dengan oksidator seperti kalium permanganat.

2.3.6 Lavender Oil (MSDS Lavender Oil, Science Lab-Texas)

Bentuk                        : Cair

Bau                              : Bunga lavender

Rasa                            : Tidak berasa

Warna                          : Tidak berwarna sampai kuning pucat

Kelarutan                    :  Campur dalam 75% (v/v) etanol pada 20ºC (1 : 2)

Specific Gravity : 0,875 – 0,880

Vapor Pressure : 0 kPa (pada 20°C)

Kelarutan                    :  Tidak larut dalam air dingin dan air panas.

Toksisitas                    : Oral (LD50) Akut : 4250 mg/kg (Tikus)

Dermal (LD50) Akut : 5000 mg/kg (Kelinci)

Dapat menyebabkan iritasi pada kulit, mata, dan saluran pernafasan.

Stabilitas                     : Simpan dalam wadah tertutup rapat dan bersegel di tempat sejuk dan area berventilasi. Lindungi dari paparan cahaya matahari.

Inkompatibilitas          :  bereaksi dengan senyawa oksidator.

2.3.7 Purified Water

Sinonim              : Aqua

Rumus empirik   : H2O

BM                     : 18,02

Titik Didih         : 100oC

Titik lebur           : 0oC

Kelartan             : dapat bercampur dengan kebanyakan pelarut polar

Viskositas           : 0,89 mPas (0,89 cP) pada 25oC

Stabilitas            : Stabil dalam semua kondisi fisika (es, cairan, dan uap). Purified water secara spesifik disimpan dalam kemasan tertutup dan terlindung dari cemaran mikroorganisme dan kontaminan lain. Penggunaan air untuk sediaan lain memerlukan kondisi penyimpanan yang berbeda pula.

Inkompatibilitas : air dapat bereaksi dengan obat dan eksipien yang lain yang dapat digunakan ntuk idrolisis pada temperatur yang tepat, dan dapat bereaksi dengan garam anhidrat yang terbentuk dari macam-macam komposisi dan dengan senyawa organik dan calsium carbide.

BAB III

FORMULASI

3.1       Spesifikasi Sediaan

Bentuk sediaan           :  Gel

Komposisi                   :  Meloxicam 1% dalam gel

pH                               :  6,5 ± 0,3

Viskositas                    :  7000 – 8000 cps

Rasa                            :  tak berasa

Bau                              :  Lavender

Berat sediaan              :  30 g

Kemasan                     :  Tube aluminium

3.2       Formula

3.2.1    Manufacturing Materials

Tabel 3.1 Formula Sediaan Gel Meloxicam

No.  Bahan Fungsi Komposisi yang dibuat(%) Jumlah tiap tube(g) Komposisi150 kg

(kg)

1 Meloxicam Bahan aktif 1 0,3 1,5
2 ?-Cyclodextrin(Purified Water untuk membuat kompleks) Enhancer (Pelarut) 6,5(1/3 bagian) 1,95(0,65) 9,75(3,25)
3 Carbomer 940 Gelling agent 0,7 0,21 1,05
4 TEA pH adjuster 2 0,6 3,0
5 Propilen glikol(overmaat 10%) Pembasah 20(+ 2,0) 6(+ 0,6) 30(+ 3,0)
6 Nipagin Pengawet 0,15 0,045 0,225
7 Lavender Oil Fragrance 0,05 0,015 0,075
8 Purified Water Pelarut 69,6 20,88 104,40
Jumlah 100 30 150
Jumlah (setelah overmaat) 102 30,6 153


3.2.2    Packaging Material

Tabel 3.2 Jumlah Packaging Material yang dibutuhkan

Nama bahan Fungsi Jumlah tiap tube Jumlah untuk 5000 tube
Printed tube aluminium collapsible Kemasan primer 1 5000
Printed carton Kemasan sekunder 1 5000
Insert - 1 5000
Shiper - - 50
Plug band - - 2


BAB IV

PROSEDUR PEMBUATAN

4.1       Flow Chart

Gambar 4.1 Flow Chart Pembuatan dan Pengemasan Gel Meloxicam

4.2       Prosedur Pembuatan

  1. Pembuatan granul (kompleks Meloxicam – ?-Cyclodextrin)

-    Masukkan ?-Cyclodextrin dalam diosna mixer, lalu tambahkan 1/3 bagian aquadest suhu ± 50oC, nyalakan alat pada kondisi mix low & chopper low. Aduk selama 15 menit.

-    Tambahkan meloxicam, putar lagi selama 30 menit dengan kondisi alat mix low & chopper low.

-    Saring adonan pasta dengan Oscillating granulator.

-    Keringkan dengan FBD sampai diperoleh kadar granul maksimal 5 %.

-    Saring granul dengan Fitzmill mesh 100.

  1. Pembuatan basis gel Carbomer 940

-    Masukkan aquadest dalam Vacuum Mixing Plan (VMP), lalu nyalakan alat dengan kecepatan 1000 rpm.

-    Dispersikan Carbomer 940 dalam aquadest yang diputar tersebut. Putar selama 20 menit.

-    Tambahkan larutan TEA & Nipagin dalam air.

-    Aduk pada kecepatan 700 rpm selama 30 menit.

-    Pindahkan pada wadah aluminium. Diamkan selama 24 jam pada ruang dengan suhu kamar (25oC). Lakukan pengecekan pH (6,2 – 6,8).

  1. Pembuatan sediaan

-    Basahi granul hasil tahap (a) dengan propilen glikol dalam VMP dengan kecepatan 50 rpm selama 5 menit.

-    Tambahkan basis gel Carbomer 940 dari tahap (b) dalam 3 kali tahap (basis gel sudah dibagi menjadi 3 bagian). Aduk dalam VMP dengan kecepatan 200 rpm selama 15 menit tiap tahapnya.

-    Pindahkan pada storage tank, simpan selama 24 jam.

-    Lakukan uji IPC produk ruahan setelah penyimpanan di atas jam, yang meliputi : organoleptis, pH, viskositas, dan homogenitas.

  1. Pindahkan produk ruahan pada Gel Filling Machine untuk filling pada tube aluminium 30 g.
  2. Lakukan karantina untuk dilakukan uji IPC produk jadi yang meliputi : minimum fills, microbial limit test, uji kebocoran tube, uji penetrasi, dan kadar bahan aktif.
  3. Produk dimasukkan dalam kemasan sekundernya.

4.3       QC pada Proses Manufaktur

4.3.1    Pengamatan Organoleptis

Uji organoleptis sediaan gel berupa warna, bau dan konsistensi.

4.3.2    Pemeriksaan pH Sediaan

Diambil sampel sediaan 2 gram, dilarutkan dalam aqua bebas CO2 hingga 100 mL. Lakukan kalibrasi pH meter dengan baku standar. Bilas elektrode dengan aqua bebas CO2 sebelum digunakan untuk penentuan pH sediaan. Ukur pH sediaan dengan pH meter yang sudah dikalibrasi. Spesifikasi pH sediaan adalah 6,2 – 6,8.

4.3.3    Uji Viskositas Sediaan

Menggunakan viskosimeter tipe cup and bob Stormer dengan bob berputar. Temperatur yang digunakan untuk pengukuran viskositas adalah 34-36oC. sejumlah gel dimasukkan kedalam cup, dan bob dengan ukuran tertentu dicelupkan kedalam gel kemudian diputar. Viskositas diukur berdasarkan angka yang ditunjukkan.

4.3.4    Uji Homogenitas

Dilakukan sampling pada 12 titik pada storage tank. Penetuan kadar bahan aktif dilakukan dengan metode spektrofotometri UV-Vis pada ? 350 nm.

Prosedur :

-       Pembuatan  larutan standar

  1. Larutkan 50,0 mg USP Meloxicam RS dalam 5 mL dimetilformamid dalam labu ukur 50,0 mL.
  2. Tambahkan buffer fosfat pH 7,4 secara kuantitatif ad tanda, kocok homogen (kadar : 1000 µg/mL).
  3. Encerkan larutan (b) menjadi konsentrasi 2 – 20 µg/mL.
  4. Filter dengan filter 0,45 µm.
  5. Ukur absorbansi dengan spektrofotometer pada ? 350 nm menggunakan blanko buffer fosfat pH 7,4.

-          Preparasi sampel

  1. Timbang sejumlah tertentu gel ekivalen dengan 5 mg meloxicam (500 mg gel) dari masing-masing titik sampling, pindahkan ke dalam labu ukur 100,0 mL (kadar meloxicam : 50 ppm).
  2. Tambahkan ± 80 ml buffer fosfat pH 7,4, lalu sonikasi selama 30 menit. Tambahkan buffer fosfat pH 7,4 ad garis tanda, lalu kocok homogen. Saring larutan dengan kertas saring.
  3. Pipet 2 mL filtrat, masukkan dalam labu ukur 10,0 mL, tambahkan buffer fosfat pH 7,4 ad garis tanda, lalu kocok homogen (kadar meloxicam : 10 ppm).
  4. Filter dengan filter 0,45 µm.
  5. Ukur absorbansi dengan spektrofotometer pada ? 350 nm menggunakan blanko yang dipreparasi sama seperti sampel, namun tanpa meloksikam di dalamnya.

-          Kriteria penerimaan

Kadar meloxicam gel tidak kurang dari 90 % dan tidak lebih dari 110 % dari klaim label meloxicam dalam basis gel dengan RSD < 6 %.

4.4       QC pada Produk Jadi

4.4.1    Minimum fills (USP 30)

Uji ini bertujuan untuk menentukan berat sediaan dalam tube dibandingkan dengan berat klaim. Uji ini hanya dilakukan untuk wadah dengan volume dibawah 150 mL atau sediaan degnan berat kurang dari 150 gram.

Pertama, label sediaan dilepas, lalu ditimbang berat sediaan beserta wadah (W1). Kemudian seluruh sediaan dalam wadah dikeluarkan, dan wadah sediaan dibersihkan dan dikeringkan. Wadah kosong sediaan ditimbang (W2) untuk menentukan berat sediaan dalam wadah (W1-W2).

Persyaratan untuk uji minimum fills adalah berat rata-rata untuk 10 wadah tidak ada yang kurang dari klaim label. Untuk tiap-tiap wadah tidak kurang dari 90% klaim label.

4.4.2    Microbial Limit Test (USP 30)

Untuk sediaan gel meloxicam dipersyaratkan bebas dari Staphylococcus aureus dan Pseudomonas Aeruginosa. Dilakukan dengan metode non filterable.

10 gram sediaan dilarutkan dalam buffer fosfat pH 7,2 100 mL. Kemudiaan diambil 1 mL dan ditanam pada medium:

  1. Total aerobic microbial test : ditanamkan pada medium Soybean casein digest agar. Diinkubasi pada 30-35oC selama 5 hari. Persyaratan 100 cfu/mL mikroba aerob.
  2. Yeast and mould test : ditanamkan pada medium Saboroud Dextro Agar. Diinkubasi pada 20-25oC selama 5 hari. Persyaratan minum Staphylococcus aureus.
  3. Pseudomonas aeruginosa : ditanamkan pada Cetrimide Agar medium. Diinkubasi pada 30-35oC selama 5 hari. Persyaratan minus Pseudomonas aeruginosa.

4.4.3    Uji Kebocoran Tube (USP 30)

Tube dimasukkan oven, dipanaskan 60oC selama 8 jam. Dipilih 10 container, dibersihkan permukaannya. Kemudian masing-masing container tersebut diletakkan secara horizontal pada kertas absorben, tube dimasukkan kedalam oven, dipanaskan 60o C selama 8 jam. Persyaratannya adalah tidak ada kebocoran pada tiap-tiap tube. Ketika ditemukan kebocoran pada 1 tube, tes diulang dengan tambahan 20 tube. Tidak boleh ditemukan kebocoran pada lebih dari 1 tube.

4.4.4    Uji Daya Penetrasi

a.  Penyediaan kulit mencit sebagai membran penetrasi

Mencit yang telah dibunuh diambil seluruh kulitnya, kecuali bagian kepala dan kaki dengan bantuan gunting bedah, sebesar 1,76 cm2. Bagian kulit yang telah dipotong dibersihkan dari lemak-lemak yang menempel, bulu-bulunya digunting kemudian dicukur dengan hati-hati sampai kulit mencit tersebut bersih dari bulu-bulunya, setelah itu kulit dibersihkan dengan menggunakan air suling dan dibilas dengan larutan NaCl 0,9% untuk melepaskan sisa jaringan yang masih melekat.

b. Uji daya penetrasi menggunakan sel difusi Franz

Kompartemen cairan penerima pada alat sel difusi Franz diisi dengan 10 mL larutan dapar fosfat pH 7,4. Sediaan gel ditimbang sebanyak 0,5 g, lalu dioleskan secara merata pada kulit mencit yang diletakkan pada alat sel difusi Franz. Setelah itu bagian tepi dari daerah pengolesan tadi ditutup dengan tutup gelas kaca yang dilengkapi dengan penjepit kemudian stirrer dimasukkan kedalam sel difusi Franz. Sel difusi Franz kemudian diletakkan pada bejana kaca berisi air yang dilengkapi dengan termostat dan termometer untuk pengaturan  suhu. Suhu air pada bejana kaca diatur pada 37oC ± 1oC. magnetik stirrer dihidupkan dan diatur skala untuk perputaran 50 rpm, suhu dijaga pada 37oC. Pengambilan cuplikan (300 µL) dilakukan berturut-turut pada 5, 10, 15, 25, 35, 45, 60, 75, 90, 105, 120 menit; setiap cuplikan yang diambil diganti dengan larutan dapar fosfat pH 7,4 dengan volume dan suhu yang sama.

Ukur kadar menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 350 nm dengan larutan blanko yang dipreparasi sama dengan larutan sampel, hanya saja tanpa menggunakan bahan aktif. Perhitungan kadar menggunakan persamaan regresi kurva baku dengan kadar 2 – 20µg/mL (2, 3, 5, 10, 15, dan 20 µg/mL) .

4.4.5 Penentuan Kadar Bahan Aktif

Penentuan kadar bahan aktif dilakukan dengan :

Metode       :    Spektrofotometri

Alat            :    Spektrofotometer Shimadzu UV-210PC UV-Vis

?                 :    350 nm

Blanko        : Preparasi sama dengan larutan sampel, hanya saja tanpa menggunakan bahan aktif

Prosedur :

-       Pembuatan  larutan standar

  1. Larutkan 50,0 mg USP Meloxicam RS dalam 5 mL dimetilformamid dalam labu ukur 50,0 mL.
  2. Tambahkan buffer fosfat pH 7,4 secara kuantitatif ad tanda, kocok homogen (kadar : 1000 µg/mL).
  3. Encerkan larutan (b) menjadi konsentrasi 2 – 20 µg/mL.
  4. Filter dengan filter 0,45 µm.
  5. Ukur absorbansi dengan spektrofotometer pada ? 350 nm menggunakan blanko buffer fosfat pH 7,4.

-          Preparasi sampel

  1. Timbang sejumlah tertentu gel ekivalen dengan 5 mg meloxicam (500 mg gel), pindahkan ke labu ukur 100,0 mL (kadar meloxicam : 50 ppm).
  2. Tambahkan ± 80 ml buffer fosfat pH 7,4, lalu sonikasi selama 30 menit. Tambahkan buffer fosfat pH 7,4 ad garis tanda, lalu kocok homogen. Saring larutan dengan kertas saring.
  3. Pipet 2 mL filtrat, masukkan dalam labu ukur 10,0 mL, tambahkan buffer fosfat pH 7,4 ad garis tanda, lalu kocok homogen (kadar meloxicam : 10 ppm).
  4. Filter dengan filter 0,45 µm.
  5. Ukur absorbansi dengan spektrofotometer pada ? 350 nm menggunakan blanko yang dipreparasi sama seperti sampel, namun tanpa meloksikam di dalamnya.

-          Kriteria penerimaan

Meloxicam gel mengandung tidak kurang dari 90 % dan tidak lebih dari 110 % dari klaim label meloxicam dalam basis gel.


BAB V

METODE ANALISIS

5.1       Prevalidasi

5.1.1    Kualifikasi

Kualifikasi peralatan bertujuan untuk membuktikan bahwa semua peralatan yang akan digunakan dapat dioperasikan sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan. Kualitikasi dilakukan pada alat yang digunakan dalam proses produksi gel meloxicam.

Langkah-langkahnya meliputi:

  1. Design Qualification (DQ)

Suatu tindakan melengkapi dan mendokumentasi suatu kajian rancangan (design review) untuk meyakinkan bahwa seluruh aspek mutu telah dipertimbangkan dan dikaji pada tahap rancangan. DQ merupakan tahapan penyusunan dokumen yang berisi tentang spesifikasi yang diinginkan dari peralatan yang akan dirancang, seperti kecepatan putar, kapasitas peralatan, kelengkapan, kapasitas panas dan sebagainya, agar memenuhi persyaratan operasional dan keamanan.

  1. Installation Qualificaiton (IQ)

Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau sistem penunjang telah terpasang pada tempat dan kondisi yang benar sesuai petunjuk manufaktur dan sesuai dengan DQ. Dalam melaksanakannya perlu dibuat protokol IQ yang menjelaskan tentang hal-hal yang perlu dibuktikan terhadap alat. Yang dilakukan pada tahapan ini yaitu: cek instruksi manual, cek laporan kalibrasi alat, cek kebutuhan fasilitas (misalnya berapa listrik yang diminta, berapa steam yang dibutuhkan), cek terhadap name plate, training report alat setelah dilakukan training penggunaan alat. Sebelumnya perlu juga dibuatkan Standard Operating Procedure (SOP) penggunaan alat dan preventive maintenance program and procedure. Kemudian dibuat laporan hasil IQ.

  1. Operational Qualification (OQ)

Suatu tindakan untuk menjamin bahwa peralatan atau sistem penunjang telah dapat dioperasikan dengan baik sesuai spesifikasi dan prosedur yang telah ditentukan (setting alat). Pada tahap ini dilakukan pengoperasian alat perkomponen, serta diukur kapasitas kerja alat tersebut sehingga sesuai dengan Design Qualification, rekomendasi manufacturer, persyaratan perusahaan dan tujuan penggunaannya. Hal tersebut dilaksanakan dengan mengacu pada protokol operasional kalibrasi yang telah dibuat. Pada OQ dilakukan tes terhadap masing-masing komponen alat apakah masing-masing komponen tersebut berfungsi dengan baik. Kemudian dibuat laporan OQ.

  1. Performance Qualification (PQ)

Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau sistem penunjang tersebut dapat menghasilkan produk yang sesuai dengan spesifikasi dan parameter yang telah ditetapkan sebelumnya pada kondisi produksi secara normal dan tetap dalam keadaan terkontrol. Pada tahap ini alat dijalankan lengkap satu unit dengan menggunakan placebo atau material produksi lengkap. Kemudian diamati apakah alat tersebut dapat menghasilkan produk yang sesuai dengan spesifikasi dan parameter yang telah ditetapkan sebelumnya pada kondisi produksi secara normal serta tetap dalam keadaan terkontrol.

5.1.2    Validasi Metode Analisis

5.1.2.1 Prosedur Metode Analisis

Penentuan kadar bahan aktif meloxicam dilakukan dengan :

Metode      :    Spektrofotometri

Alat           :    Spektrofotometer Shimadzu UV-210PC UV-Vis

?                :    350 nm

Blanko       : Preparasi sama dengan larutan sampel, hanya saja tanpa menggunakan bahan aktif

Prosedur :

-       Pembuatan  larutan standar

  1. Larutkan 50,0 mg USP Meloxicam RS dalam 5 mL dimetilformamid dalam labu ukur 50,0 mL.
  2. Tambahkan buffer fosfat pH 7,4 secara kuantitatif ad tanda, kocok homogen (kadar : 1000 µg/mL).
  3. Encerkan larutan (b) menjadi konsentrasi 2 – 20 µg/mL.
  4. Filter dengan filter 0,45 µm.
  5. Ukur absorbansi dengan spektrofotometer pada ? 350 nm menggunakan blanko buffer fosfat pH 7,4.

-          Preparasi sampel

  1. Timbang sejumlah tertentu gel ekivalen dengan 5 mg meloxicam (500 mg gel), pindahkan ke labu ukur 100,0 mL.
  2. Tambahkan ± 80 ml buffer fosfat pH 7,4, lalu sonikasi selama 30 menit. Tambahkan buffer fosfat pH 7,4 ad garis tanda, lalu kocok homogen. Saring larutan dengan kertas saring (kadar meloxicam : 50 ppm).
  3. Pipet 2 mL filtrat, masukkan dalam labu ukur 10,0 mL, tambahkan buffer fosfat pH 7,4 ad garis tanda, lalu kocok sampai homogen (kadar meloxicam : 10 ppm).
  4. Filter dengan filter 0,45 µm.
  5. Ukur absorbansi dengan spektrofotometer pada ? 350 nm menggunakan blanko yang dipreparasi sama seperti sampel, namun tanpa meloksikam di dalamnya.

-          Perhitungan kadar meloxicam dilakukan memasukkan nilai absorbansi meloxicam, hasil pembacaan spektrofotometer, dalam persamaan regresi :

y = bx + a dengan y adalah kadar meloxicam dan x adalah nilai absorbansi.

-          Kriteria penerimaan

Meloxicam gel mengandung tidak kurang dari 90 % dan tidak lebih dari 110 % dari klaim label meloxicam dalam basis gel.

Validasi metode analisa wajib dilakukan dan secara periodik dilakukan pengkajian ulang untuk menjamin bahwa metode analisa yang digunakan tetap sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat dipercaya.

Protokol validasi metode analisa harus dibuat sebelum melakukan validasi metode analisa. Protokol validasi tersebut berisi minimal: tujuan, ruang lingkup, prosedur langkah demi langkah, metode untuk evaluasi, kriteria penerimaan, dokumentasi dan laporan serta rekomendasi.

Selanjutnya dilakukan evaluasi dengan membandingkan hasil terhadap kriteria penerimaan untuk tiap parameter. Bila ada penyimpangan/deviasi perlu disiapkan laporan dan dampaknya terhadap validitas metode (bila ada). Kemudian semua itu didokumentasikan dan dibuat laporan validasi.

5.1.2.2 Persyaratan/Parameter Validasi (USP)

Persyaratan/parameter validasi pada penentuan kadar bahan obat dalam sediaan meliputi antara lain:

  • Presisi

Uji bertujuan mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen. Pengujian dilakukan bersamaan dengan akurasi dan menggunakan 3 tingkat konsentrasi yaitu 80%, 100%, dan 120% dengan replikasi 3 kali. Repeatability dinyatakan dengan niali Relative Standard Deviation (RSD) dari 3 kali replikasi pada masing-masing tingkat konsentrasi. Kriteria penerimaan RSD < 2%.

  • Akurasi
    • Ditimbang 3 macam kadar yaitu 80, 100 dan 120% dari label, masing-masing kadar direplikasi 6 kali.
    • Untuk perhitungan intermediate precision, didapatkan dari KV rata0rata persen recovery per hari.
    • Untuk perhitungan repeatability precision, didapatkan dari perhitungan KV dari tiap kadar 80, 100 dan 120% untuk hari yang berbeda sehingga didapatkan 9 data.
    • Akurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (% recovery), menggunakan rumus:

x 100%

Akurasi dihitung untuk tiga hari yang berbeda, dihitung rata-rata persen recovery nya. Persyaratan % recovery = 98-102% dengan persyaratan %KV < 2%.

  • Selektifitas

Selektifitas/spesifisitas adalah kemampuan membedakan antara senyawa analit dengan derivat/degradan/metabolit atau senyawa pengganggu lainnya.

Cara menguji dengan melakukan overlay antara spektra larutan baku standar meloxicam dengan spektra larutan sampel. Kemudian dilakukan perhitungan match factor (MF) dan resolusi.

Match factor > 999, metode dikatakan selektif.

  • Linearitas

Linearitas adalah ukuran kemampuan (dalam range yang diberikan) dari suatu metode untuk memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional dengan konsentrasi (kadar) analit dalam sampel atau suatu metode yang harus diji untuk membuktikan adanya hubungan linier antara konsentrasi analit dan respon detektor. Cara pengujian linearitas adalah dengan membuat larutan baku kerja minimum 5 konsentrasi dengan persen klaim 80-120% klaim. Dikatakan linier apabila nilai r > 0,999. Jika r < 0,999 dapat dilakukan uji Vxo, uji ANOVA, dan sebagainya. Apabila Vxo bernilai < 5% maka dapat dikatakan linier.

  • Robustness dan ruggedness
    • Robustness: uji kesesuaian hasil, dimana dilakukan pada satu laboratorium dengan analis yang sama tetapi dilakukan uji pengaruh parameter-parameter tertentu tetapi hasil analisis menunjukkan hasil yang reprodusible.
    • Ruggedness: memberikan hasil yang reprodusibel pada penetapan kadar dimana terdapat variasi kondisi analisis antara lain laboratorium, analis, alat, reagen, dan hari yang berbeda.

5.2       Validasi Proses

Validasi proses dilakukan untuk memberikan jaminan bahwa proses manufacturing atau packaging dapat secara konsisten menghasilkan suatu produk yang berkualitas.

Pengamatan selama proses validasi ditekankan pada parameter kritis pada proses pembuatan obat yang dapat berpengaruh terhadap kualitas produk apakah sesuai dengan kriteria penerimaan yang telah ditetapkan. Data yang diperoleh harus dikumpulkan dan dicatat. Deviasi yang terjadi harus didokumentasikan, kemudian dilakukan evaluasi sehingga didapatkan suatu kesimpulan.

Dalam pelaksanaan validasi proses untuk sediaan gel diklofenak ini menggunakan pendekatan Prospective Validation yaitu untuk produksi baru yang belum dipasarkan dan divalidasi memerlukan 3 bets berturut-turut.

5.3       Cleaning Validation

Cleaning Validation atau validasi pembersihan peralatan dilakukan untuk membuktikan bahwa proses pembersihan telah efektif dan konsisten dalam menghilangkan sisa-sisa bahan aktif dari proses produksi sebelumnya maupun dari sisa-sisa bahan pembersih dan mikroorganisme. Tujuan validasi pembersihan peralatan adalah untuk mencegah adanya cross contamination dan untuk membuktikan efektifitas prosedur pembersihan.

Validasi ini dilakukan pada tiga bets produk yang sama berturut-turut terhadap alat-alat produksi dan pengemasan primer, terutama pada bagian yang kontak langsung dengan produk.

BAB VI

UJI STABILITAS

Uji stabilitas Gel Meloxicam dilakukan dengan 2 cara yaitu uji stabilitas pada kondisi dipercepat (Accelerated Studies) dan pada kondisi sebenarnya (Real Time Studies). Langkah langkah yang dilakukan dalam uji stabilitas adalah sebagai berikut:

  1. Penyiapan sampel uji

Gel Meloxicam dikemas dalam tube aluminium 30 g

Tabel 6.1 Sampel Uji Stabilitas

Batch no. Tipe kemasan Storage condition/period
001 Tube aluminium ujung tertutup dengan karton folding box Real Time(36 bulan )Accelerated ( 6 bulan )
002 Tube aluminium ujung tertutup dengan karton folding box Real Time( 36 bulan )Accelerated ( 6 bulan )
003 Tube aluminium ujung tertutup dengan karton folding box Real Time( 36 bulan )Accelerated ( 6 bulan )

  1. Rencana uji
  2. Kondisi Chamber dan Interval sampling

Tabel. 6.2. Kondisi uji stabilitas

Kondisi chamber Testing Frequency
Real Time30 °C  ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % RH 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 dan 36 bulan
Accelerated40 °C  ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % RH 0, 1, 3, dan 6 bulan

  1. Pengujian dan kriteria pengujian
    1. Pengujian fisik : pemerian, warna, bau, pH, viskositas
    2. Kandungan : Meloxicam

(Anonim, 2005)

BAB VII

KEMASAN

7.1       Kemasan

Kemasan merupakan pelindung yang digunakan untuk menjaga obat tetap stabil selama masa penyimpanan. Pada industri farmasi, kegiatan pengemasan produk obat merupakan tahap penting yang tidak luput dari proses evaluasi demi menjaga kualitas produk. Tujuan dari pengemasan suatu produk obat adalah (Bix., et al, 2003) :

  1. Perlindungan fisik produk

Kemasan dapat melindungi produk dari bahaya benturan, getaran, tekanan dan suhu.

  1. Penghalang

Kemasan dapat melindungi produk dari oksigen yang menyebabkan terjadinya oksidasi, uap air, kelembaban, dan debu.

  1. Penghalang aglomerasi produk

Produk obat jadi dan bulk, dan bahan baku sangat riskan dapat terjadi aglomerasi antar partikelnya. Dengan dibuatkan kemasan tersendiri dapat mencegah terjadinya aglomerasi produk.

  1. Sebagai sarana informasi

Pada kemasan umumnya tercantum cara penggunaan, indikasi, pabrik pembuat, tanggal kadaluarsa, dan harga. Informasi-informasi tersebut sangat penting dan dibutuhkan oleh konsumen.

  1. Marketing

Dari kemasan suatu produk obat dapat digunakan sebagai sarana marketing untuk menarik minat konsumen.

  1. Keamanan

Kemasan produk dapat digunakan sebagai sarana pengaman produk dari pemalsuan produk obat dan dapat juga sebagai sarana penjamin keaslian produk obat.

  1. Kemudahan

Dengan penggunaan kemasan memudahkan suatu produk obat untuk dapat di distribusi, disimpan, dipajang, dijual, dibuka, ditutup kembali, dan sampai dengan produk digunakan kembali

  1. Regimentasi Dosis

Untuk produk obat yang dosis tunggal, akan lebih efisien dan efektif bila kemasan dibuat individu. Secara tidak langsung dapat meningkatkan kepatuhan pasien.

7.2       Tipe Kemasan Gel Meloxicam

  1. Kemasan Primer (Immediate Container)

Kemasan primer adalah kemasan yang langsung bersentuhan dengan produk. Kemasan primer yang digunakan haruslah yang inert, tidak mudah sobek/bocor, serta aseptabel bagi konsumen. Untuk sediaan ini digunakan tube aluminium collapsible.

  1. Kemasan Sekunder (Secondary Container)

Kemasan sekunder adalah kemasan di luar kemasan primer (inner box). Dapat terbuat dari karton dupleks. Pada kemasan sekunder tercantum informasi mengenai produk, meliputi tanggal kadaluarsa, pabrik pembuat/logo pabrik, tanggal pembuatan, HET, indikasi, nomer registrasi produk, nomer bets, aturan pakai, dan petunjuk penyimpanan produk.

  1. Kemasan tersier (Tertiary Container)

Kemasan tersier dibuat untuk memudahkan distribusi (dalam jumlah banyak), memudahkan penyimpanan, dan dapat juga sebagai pelindung pertama terhadap faktor eksternal yang mungkin dapat mempengaruhi stabilitas produk. Kemasan tersier berupa kerdus coklat yang lebih tebal dibanding dengan kemasan sekunder.

7.3       Brosur/Leaflet

Leaflet atau brosur adalah keterangan tertulis dari produsen terhadap produk. Leaflet dibuat untuk memudahkan pasien mengenai cara konsumsi obat dan mendapatkan informasi tentang obat tersebut.

MELOXIBI ®

GEL MELOXICAM

Tiap gram mengandung

Meloxicam …………………………………….        1%

 

INDIKASI

Untuk pengobatan nyeri dan inflamasi pada otot, sendi, reumathoid arthritis, dan osteoarthritis.

 

DOSIS DAN CARA PEMAKAIAN

Oleskan pada bagian yang sakit secara merata atau menurut petunjuk dokter.

 

PERINGATAN DAN PERHATIAN

Hanya untuk pemakaian kulit dan tidak untuk mata. Jangan dioleskan pada kulit yang terluka maupun iritasi. Jangan melampaui dosis yang dianjurkan, jumlah pemakaian dan lamanya pengobatan.

 

EFEK SAMPING

Reaksi lokal termasuk eritema (hentikan pengobatan).

 

KONTRAINDIKASI

Untuk penderita yang hipersensitif terhadap meloxicam dan obat-obat antiinflamasi non steroid lainnya.

 

PENYIMPANAN

Simpan di tempat sejuk dan kering terhindar dari sinar matahari.

 

KEMASAN

Tube dengan berat bersih 30 gram.

7.4       Kemasan sekunder

Gambar 7.2 Kemasan sekunder gel Meloxicam


BAB VIII

REGISTRASI

Registrasi obat diajukan oleh pendaftar kepada Kepala Badan POM. Registrasi dilakukan dalam dua tahap, yaitu pra-registrasi dan penyerahan berkas registrasi. Data dan segala sesuatu yang berhubungan dengan penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga kerahasiaannya oleh Kepala Badan POM.

8.1       Pra-registrasi

Pra-registrasi adalah prosedur registrasi yang dilakukan untuk menentukan jalur evaluasi dan kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori 1, kategori 2, kategori 3, kategori 4, kategori 5, kategori 6, kategori 7. Sediaan yang dikembangkan dalam hal ini adalah produk obat kopi dengan nama dagang (kategori 4). Pengajuan pra-registrasi disertai dengan penyerahan dokumen pra-registrasi dan dilengkapi dengan bukti penelusuran nama obat.

Dokumen pra registrasi terdiri dari:

  • Dokumen Teknis

Obat copy terdiri dari:

  1. Ringkasan produk yang didaftarkan
  2. Dokumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi
  3. Kelengkapan data mutu dan teknologi
  4. Spesifikasi dan prosedur tetap metode pengujian bahan baku dan obat
  5. Protokol uji stabilitas obat
  6. Protokol uji disolusi terbanding, jika dipersyaratkan
  7. Protokol uji bioekuivalen, jika dipersyaratkan
  • Dokumen Administratif
  1. Izin industri farmasi atau Surat Persetujuan Penanaman Modal Asing
  2. Sertifikat Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) untuk bentuk sediaan yang didaftarkan

8.2       Registrasi

Pengajuan registrasi dilakukan dengan menyerahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir registrasi dan disket disertai bukti pembayaran biaya evaluasi dan perndaftaran, dan hasil pra registrasi. Formulir registrasi atau disket disediakan oleh Direktorat Penilaian Obat dan Produk Biologi. Perndaftar diwajibkan membayar biaya evaluasi. Biaya evaluasi sesuai dengan Ketentuan Peraturan Pemerintah tentang Tarif Atas Jenis Penerimaan Negara Bukan Pajak (PNBP) yang berlaku pada Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Untuk keperluan evaluasi mutu, pendaftar harus menyerahkan contoh obat untuk tiga kali pengujian dan bahan baku pembanding sesuai spesifikasi dan metode pengujian zat aktif dan obat yang dimaksud. Pengecualian untuk obat copy, penyerahan obat dan bahan baku pembanding adalah apabila diperlukan. Pelaksanaan penyerahan contoh dan bahan baku obat akan ditetapkan tersendiri oleh Kepala Badan POM.

8.3       Berkas Registarasi

Berkas registrasi terdiri atas formulir registrasi dengan dokumen administratif dan dokumen penunjang. Dokumen administratif merupakan yang dokumen yang harus dilengkapi untuk registrasi obat. Dokumen penunjang terdiri dari dokumen mutu dan teknologi untuk menjamin mutu; dokumen uji pre klinik yang menggambarkan farmakodinamik, farmakokinetik, maupun toksisitas yang aman, sebelum diuji coba pada manusia dan matriks laporan uji klinik; dan dokumen uji klinik harus dapat membuktikan efikasi dan keamanan obat jadi secara meyakinkan dan matriks laporan uji klinik.

Formulir registrasi harus dilengkapi dengan rancangan kemasan yang meliputi etiket, dus/bungkus luar, tube dan kemasan lain sesuai ketentuan tentang pembungkusan dan penandaan yang berlaku, yang merupakan rancangan kemasan obat yang akan diedarkan dan dapat dilengkapi dengan rancangan warna dan brosur yang merupakan informasi mengenai obat.

Informasi minimal yang harus dicantumkan pada rancangan kemasan sesuai dengan Lampiran 14 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Informasi minimal yang harus dicantumkan dalam brosur adalah sesuai dengan Lampiran 15 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

Untuk registrasi baru, berkas yang diserahkan terdiri dari disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B1, Formulir B2, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, Formulir C2, Formulir C3, Formulir D dan dokumen penunjang registrasi baru untuk masing-masing kategori sesuai Lampiran 16 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Berkas registrasi obat copy dengan zat aktif yang telah ada Standar Informasi Elektronik (STINEL), terdiri atas disket yang telah diisi data pada Formulir A, Formulir B2 1-13, serta berkas Formulir A, Formulir B1, Formulir B2 14, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, dan Formulir D. Untuk registrasi variasi, berkas yang diserahkan terdiri atas disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir dan dokumen penunjang registrasi variasi untuk masing-masing kategori.

8.4       Pengisian Formulir

Pengisian formulir registrasi dan dokumen registrasi mengikuti ketentuan sebagai berikut: pengisian formulir registrasi harus menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; dokumen registrasi dapat menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; dokumen registrasi dapat menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; penandaan obat bebas/bebas terbatas harus menggunakan bahasa Indonesia, penandaan obat khusus ekspor sekurang-kurangnya menggunakan bahasa Inggris. Pedoman pengisian formulir registrasi sesuai Lampiran 19 sedangkan dalam pengisian formulir registrasi penulisan zat aktif dan zat tambahan sesuai dengan Lampiran 20 Keputusan Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

BAB IX

PEMBAHASAN

Gel merupakan suatu sistem setengah padat yang terdiri dari suatu dispersi yang tersusun baik dari partikel anorganik yang kecil atau molekul organik yang besar atau saling diserapi cairan. Prinsip pembuatan sediaan gel adalah larutan bahan aktif (Meloxicam) beserta bahan tambahan lainnya dibentuk dengan menambahkan gelling agent. Gelling agent yang digunakan adalah Carbomer 940. Bahan ini berupa serbuk, yang sebelum pemakaiannya bahan ini harus terlebih dahulu dikembangkan sehingga terbentuk massa kental. Pengembangan gel carbomer dipengaruhi oleh pH, sehingga perlu ditambahkan pembasa, yang dalam formula ini digunakan TEA karena merupakan bahan yang bersifat basa lemah.

Sediaan gel merupakan sediaan yang banyak memiliki kelebihan bila dibandingkan dengan sediaan topikal lainnya. Gel mudah dicuci dengan air sehingga tidak menyebabkan lengket di kulit. Gel terasa ringan bila diaplikasikan pada kulit sehingga meningkatkan kenyamanan penggunaan.

Sediaan gel ini menggunakan meloxicam sebagai bahan aktifnya. Bahan ini berupa serbuk putih, tidak berbau dan tidak larut dalam air. Dipilih formula sediaan ini karena dipasar hanya terdapat bentuk sediaan meloxicam per oral. Walaupun meloxicam relatif tidak memberikan efek samping pada gastrointestinal (iritasi lambung) karena hambatan terhadap COX-1 kecil, namun obat ini merupakan golongan NSAID non selektif, sehingga pada penggunaan jangka panjang masih memungkinkan terjadinya efek samping iritasi pada lambung ini. Penggunaan gel meloxicam ini ditujukan untuk terapi nyeri pada otot dan persendian seperti pada osteoarthritis, reumathoid arthritis, keseleo, dll.

Meloxicam yang digunakan dalam sediaan sebanyak 1% dari total komponen per tube (30 g). Basis gel Carbomer 940 yang digunakan sebesar 0,7 % dari total komponen atau sebesar 1 % dari total basis gel. Kadar Carbomer ini didasarkan pada penelitian Rawat (2011) dengan pertimbangan memberikan profil pelepasan meloxicam yang baik dan memiliki konsistensi gel yang baik pula. Meloxicam dalam sediaan gel ini dibuat kompleks inklusi menjadi granul dengan ?-Cyclodextrin. ?-Cyclodextrin merupakan oligosakarida siklik yang berfungsi sebagai stabilizing agent dan enhancer yang dapat meningkatkan kelarutan, pelepasan, dan penetrasi obat. Jumlah ?-Cyclodextrin yang digunakan berdasarkan perbandingan molar dengan meloxicam, yaitu meloxicam : ?-Cyclodextrin (1 : 2), yang merupakan rasio inklusi maksimum.

Pemilihan bahan tambahan untuk gel harus sesuai dengan syarat-syarat yaitu inert, stabil secara fisik dan kimia, tidak mempengaruhi bioavalaibilitas dari obat, tidak menjadi media pertumbuhan dari mikroorganisme patogen serta memiliki harga yang ekonomis. Bahan-bahan tambahan yang digunakan dalam pembuatan gel pada sediaan ini adalah:

  1. Carbomer 940

Carbomer  membentuk gel dengan viskositas yang cukup baik pada pH 6-11. Viskositas carbomer  akan menurun pada pH kurang dari 3 dan pada pH lebih dari 12 atau dengan adanya elektrolit kuat. Oleh arena itu, diperlukan penambahan pembasa seperti TEA agar viskositas gel carbomer tetap baik. Stabil dalam penyimpanan dalam waktu lama, namun dapat ditumbuhi mikroba sehingga perlu ditambahkan bahan pengawet.

  1. Trietanolamin (TEA)

Dibutuhkan untuk mengembangkan basis gel carbomer 940 dan mengatur pH sediaan agar dapat memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

  1. ?-Cyclodextrin

?-Cyclodextrin merupakan oligosakarida siklik yang larut dalam air pada suhu 20oC (1 : 50) dan pada suhu 50oC (1 : 20). ?-Cyclodextrin berfungsi sebagai enhancer melalui pembentukan kompleks inklusi dengan meloxicam. Mekanisme kerja enhancer ?-Cyclodextrin melalui dua cara, yaitu mempengaruhi distribusi & partisi obat ke dalam kulit dan merubah struktur kulit (Rawat, 2011).

  1. Nipagin

Nipagin dalam formula ini berfungsi sebagai pengawet yang bertujuan melindungi kerusakan bahan dari penguraian mikroba.

  1. Propilen glikol

Propilen glikol digunakan untuk membasahi granul (kompleks meloksikam – ?-Cyclodextrin) yang akan didispersikan ke dalam basis gel, sehingga tegangan permukaan antar granul dan basis gel menurun, yang hal ini akan mempermudah disperse granul dalam gel.

  1. 6. Lavender Oil

Lavender oil berfungsi sebagai fragrance dalam sediaan yang dapat meningkatkan kenyamanan penggunaan oleh pasien.

  1. Purified water (Aquadest)

Digunakan sebagai pengembang gelling agent, pembantu pembuatan granul kompleks meloksikam – ?-Cyclodextrin, serta pelarut TEA dan nipagin.

Titik kritis dalam pembuatan sediaan gel adalah pada pembuatan granul kompleks meloksikam – ?-Cyclodextrin, pembuatan basis gel, pencampuran granul dengan basis gel, temperatur, dan kecepatan pengadukan. Titik tittik kritis tersebut akan sangat mempengaruhi kualitas sediaaan yang dihasilkan, sehingga dapat berpengaruh terhadap keputusan apakan sediaan dapat dilepas ke pasaran. Pada saat pembuatan gel dan pencampuran granul-basis gel, ada kemungkinan besar granul dapat terjebak dalam basis gel, sehingga digunakan mesin pencampuran vacuum mixing plan (VMP).

Setelah sediaan diproduksi, dilakukan serangkaian uji pada produk ruahan sebelum pengemasan produk. Ini dulakukan untuk memastikan kualitas sediaan, apakah sediaan telah memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan sebelumnya. Pada proses packaging, kemasan yang dipilih untuk gel meloxicam ini adalah tube aluminium. Tube aluminium ini dipilih karena dapat memberikan perlindungan kuat, dan harganya relatif murah.

Validasi pada pembuatan sediaan gel meloxicam ini adalah prevalidasi, validasi proses, dan validasis metode analisis. Validasi merupakan salah satu aspek yang tercantum dalam CPOB karena akan menjamin konsistensi dari produk yang dihasilkan.

Uji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka waktu tertentu dengan beberapa faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Uji stabilitas juga digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. Uji stabilitas ini sendiri dilakukan dalam bentuk real term dan accelerated.

BAB X

KESIMPULAN

  1. Berdasarkan makalah pengembangan produk ini mahasiswa mampu mendapatkan gambaran dan pengetahuan secara menyeluruh tentang tahap-tahap pengembangan produk, produksi hingga registrasi obat yang dikembangkan sehingga obat mendapatkan ijin edar.
  2. Meloxicam dapat dikembangkan dalam bentuk sediaan gel dengan menggunakan Carbomer 940 sebagai gelling agent dan ?-cyclodextrin sebagai enhancer dengan cara pembentukan kompleks inklusi dengan meloxicam.
  3. Validasi dalam proses pembuatan sediaan dilakukan untuk menjamin produk yang dihasilkan memiliki konsistensi dalam hal kualitas.

DAFTAR PUSTAKA

Ansel. H.C., 1985. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th edition, Philadelphia: Lea and Febiger, p. 207-294.

Aulton. M.E., 1988. Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design, Churcill Livingstone, Edinburgh London, Melbourne and New York, p. 381-411.

Benson, H.A.E., 2005. Transdermal drug delivery: Penetration enhancement techniques current drug delivery.

Challa, R., Ahuja A., Ali, J., Khar, R.K., 2005. Cyclodextrinsin Drug Delivery : AnUpdated Review. AAPS PharmSciTech 6(2), Article 43. Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Hamdard University, NewDelhi, India.

Cooper and Gun’s, 1975. Dispensing for Pharmaceutical Student, 12th edition, Pennsylvania. Easton: Marck Publishing Co, p.214-218.

Departemen Kesehatan RI, 1975. Farmakope Indonesia, Edisi IV, Jakarta: Departemen Kesehatan RI

El-Megrab, N. A., El-Nahas, M. H., Balata, G. F., 2006. Formulattion and Evaluation of Meloxicam Gels for Topical Administration. Department of Pharmaceutics. Faculty of Pharmacy . University of Zagazig. Zagazig, Egypt. Saudi Pharmaceutical Journal, Vol. 14, Nos. 3-4, July-October.

Gennaro, A.R., 2001. Remington : The Science and Practica of Pharmacy 20th ed. Lippincott Williams and Wilkins.

Jones, C. J., Streppa, H., K., Harmon B. G., Budsberg S. C.,  2002.  In Vivo Effects of Meloxicam and Aspirin on Blood, Gastric Mucosal, and Synovial Fluid Prostanoid Synthesis in Dogs. Department of Small Animal Medicine, College of Veterinary Medicine, University of Georgia, Athens 30602, USA. American journal of veterinary research 2002 63(11) p.1527-31.

Material Safety Data Sheet (MSDS) Lavender Oil. Sciencelab.com, Inc. 14025 Smith Rd. Houston, Texas 77396.

Rawat, S., Release Enhancement of Meloxicam from Transdermal Gel Through Cyclodextrin Complexation. Shri Bhagwan College of Pharmacy, Aurangabad, Maharashtra, India. Internatonal Journal of Pharmaceutical Sciences and Research (IJPSR) Vol.2(2) : 357 – 365.

Rowe, C.R., Sheskey, P.J., Owen, S.C., 2006. Pharmaceutical Exipients 5th ed. Londong: Pharmaceuticall Press, Electronic version

Rowe, R.C, Sheskey, P.J, Weller, P.J., 2003. Handbook of Pharmaceutical Excipients 4th edition., London: The Pharmaceutical Press, p. 297,412

Sweetman, S.C., 2009. Martindale the Complete Drug Reference 36th  ­ed. The Pharmaceutical Press, p.81.

Wade, A., Wellew, P.J., 1994. Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2th ed., Londong: The Pharmaceutical Press, p.2011,2018.

Zatz, J.L., Kushla, G.p., 1989. Gel, Intervensi : Lieberman, H.A., Rieger, M.M., Banker, G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Vol.2, New York : Marcell Dekker Inc, p. 449-504.

MAU TURUN BERAT BADAN DENGAN CEPAT 5-20 KG DALAM 20 HARI ?

Adalah sebuah Program detoksifikasi atau pembuangan toksin dalam tubuh yang dilakukan selama 20 - 40 hari dan berefek pada turun berat badan atau mendapatkan berat badan ideal

KAMI TELAH MEMBUKTIKAN SENDIRI!

haris

Turun 27 Kg dalam 20 hari, 42 Kg dalam 40 Hari, dan 57 Kg dalam waktu 120 Hari

 

slider-9

Turun 16 Kg, dalam 20 Hari, Bebas Sakit kepala dan badan jadi segar

 

Ronni Waluya Testi Smart Detox

Ronny Waluya Presenter, MC, Singer Turun 8 Kg

ibu Mia

Ibu Mia Sutanto Ketua AIMI

yang baru saja terpilih sebagai Her World Most Powerful Woman 2013

 

MARI MENGENAL PROGRAM SMART DETOX LEBIH LANJUT!

Coba Jawab Pertanyaan dibawah ini:

Apakah Anda kelebihan berat badan dan sering makan berlebihan?

Apakah Anda Susah BAB dan punya masalah dengan pencernaan lain?

Apakah Anda mudah lelah dan kurang bugar?

Apakah Anda sering sakit kepala atau sakit di bagian tubuh lain?

Apakan Anda menderita alergi makanan dan alergi lingkungan?

Apakah Anda gemar makan fast food dan makanan yang digoreng?

Apakah Anda Sering minum Obat-Obatan kimia?

Apakah Anda punya gejala diabetes dan hipertensi

Apakah Anda Merokok?

Apakah Anda Jarang Olah Raga?

Apakah Anda Jarang Makan Sayuran dan buah-buahan?

Apakah Anda sering Kencing?

Apakah Anda sering kesemutan pada tangan dan kaki?

 

Jika Ternyata Jawabannya YA...

MAKA ANDA HARUS SEGERA MEMBERSIHKAN DIRI DENGAN DETOXSIFIKASI

DETOXSIFIKASI atau DETOX adalah suatu metode alternatif untuk membersihkan racun di seluruh organ tubuh dengan cara menyeimbangkan nutrisi yang diperlukan oleh tubuh. Dengan Nutrisi yang cukup, tubuh akan memiliki kemampuan untuk melakukan metabolisme dan membersihkan racun didalam tubuh. DETOXSIFIKASI juga akan memberikan kesempatan bagi tubuh untuk beristirahat sejenak dan mengurangi kerja ekstra mencerna makanan. Setelah tubuh menerima proses detox, tubuh akan kembali normal dan mengeluarkan racun dari makanan dan lingkungan kita.

Apabila Racun menumpuk ditubuh kita makan akan menimbulkan penyakit seperti ini:

 

akibat penumpukan toksinBerbagai Macam Penyakit Karena Penumpukan Toksin

  rokok

Kondisi Paru-Paru karena penumpukan toksin baik sebagai perokok aktif maupun perokok pasif

Fakta Yang Sangat Mengejutkan!!

bahaya makanan berlemak * Serangan jantung (Pembunuh No. 1 di Indonesia) Bagaimana ini bisa terjadi? Ketika dinding pembuluh darah yang menuju ke jantung tersumbat oleh plak-plak dan darah beku Apa gejalanya ? - Terasa tertekan pada daerah dada - Berkeringat & Napas pendek - Sakit pada daerah dada sebelah kiri - dll Celakanya! banyak kasus sakit jantung bahkan tidak memiliki gejala apapun! (Masih ingat Artis Ricky Jo & Adjie Massaid?)

Agar tubuh Anda selalu sehat, Organ-organ yang harus di detox:

DETOX your body  

SOLUSI DARI SEMUA ITU, SMART DETOX

Produk Smart Detox  

Apa Itu Smart Detox? Program dahsyat ini adalah program untuk membuang habis racun/toksin yang ada dalam tubuh kita dan dijalankan selama 20-40 hari. Program ini bisa dilakukan oleh siapa saja lho dan tentunya bisa dilakukan untuk berbagai kalangan umur (Program ini bisa dijalanjan oleh ibu menyusui). Hasil detox yang dikeluarkan oleh tubuh ini berupa lemak, cairan, minyak. Eits, dan ngga ketinggalan, Program Smart Detox ini 100% aman bagi kita dan halal pastinya.

8 Organ Penting Yang di Detox Oleh Program Ini :

1. Jantung

2. Paru-Paru

3. Darah (Pembuluh Darah)

4. Hati

5. Ginjal

6.Usus besar

7. Tulang

8. Otot

 

Apa yang dihasilkan dari detoksifikasi dengan Smartdetox?

1. Tubuh terbebas dari toksin yang menumpuk Toksin yang menumpuk dalam tubuh sangatlah berbahaya, Jika dibiarkan akan menimbulkan berbagai penyakit seperti dabetes, serangan jantung, Kolesterol, Hipertensi, dan masih banyak lagi yang lain. 2. Jalan Keluar untuk para PEROKOK Semua orang tahu bahwa rokok adalah racun, namun masih saja sulit untuk berhenti. Apakah Anda atau ada keluarga anda yang merokok?? Smart Detox adalah Solusinya, jantung dan paru-paru akan didetox/dibersihkan hingga mengurangi dampak dari rokok. 3. Jalan Keluar untuk yang tidak suka sayur dan buah Sayur dan buah sangat diperlukan untuk memenuhi nutrisi didalam tubuh Smart Detox memenuhi semua kebutuhan nutrisi tubuh sehingga membuat tubuh anda tetap sehat 4. Jalan keluar bagi kesuburan dan Meningkatkan gairah seksual Smart detox dapat meningkatkan ketersediaan testosteron untuk meningkatkan aliran darah ke daerah genital pada pria maupun wanita, peningkatan jumlah sperma dan motalitas, sehingga dapat meningkatkan gairah seksual dan meningkatkan sensitifitas pada laki-laki dan perempuan. 5. Anti Kanker Salah satu akibat dari penumpukan toksin didalam organ tubuh menjadi penyakit kanker, dengan Smartdetox akan membuant toksin sekaligus mencegah dan membunuh sel-sel kanker yang akan timbul di dalam tubuh. 6. Mendapatkan berat badan Ideal Dengan detoksifikasi bukan sekedar langsing saja yang didapat tetapi tubuh menjadi proporsional, jadi proses pembuangan toksin dari dalam tubuh Smartdetox bukan hanya membuat yang gemuk menjadi lebih langsing tetapi juga membuat yang kurus menjadi lebih berisi atau lebih ideal. Smart Detox Membuang lemak jahat, cairan, minyak dan membuang racun-racun yang menjadi sumber penyakit dan obesitas. 7. Meningkatkan Vitalitas Energi dala tubuh akan selalu terjaga dari pagi hingga malam, karena dengan Smart Detox memperbaiki sel yang rusak, memperlancar peredaran darah, dan memeperbaiki proses metabolisme energi di dalam tubuh. 8. Regenerasi Sel dan Anti Aging Proses Penuaan dini diakibatkan karena banyak sel-sel yang mati, banyak faktor yang mempengaruhi seperti makanan yang kita makan, gaya hidup, maupun kondisi lingkungan Smartdetox membantu regenerasi sel-sel yang rusak menjadi normal kembali Sehingga wajah anda semakin Cerah, bebas bau mulut, dan bebas bau badan. Smart Detox juga m emperbaiki sel-sel pembakar lemak, sehingga setelah program detoks, pembakaran lemak dalam tubuh akan maksimal dan cepat. 9. Mencegah Penyakit Stroke dan Jantung Koroner Penyebab penyakit stroke dan jantung koroner terjadi tumpukan toksin di pembuluh darah, dengan Smart Detox Pembuluh darah yang bebas dari gumpalan toksin, akan membatu darah mengalir dengan maksimal ke seluruh tubuh, maka dari itu efek positif detoksifikasi akan dirasakan seumur hidup. 10. BAB (Buang Air Besar) Lancar Toksin dalam Usus Besar akan dikeluarkan, makanan yang mengandung minyak dan berlemak yang mengendap di Usus besar akan otomatis keluar setelah kamu menjalani proses detok selain itu kandungan Fiber dalam Produk Smartdetox akan memperlancar metabolisme tubuh.

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

BUKTI NYATA MANFAAT SMART DETOX

smart detox untuk kehamilan deha care 081 337 684 337

Bapak Rasyid dan Ibu Cita Telah Merasakan Manfaat Smart Detox Mendapatkan Anak Pertama Setelah Penantian 15 Tahun

Manfaat-detoksifikasi-smart-detox-untuk-kesuburan-081 337 684 337Oki & Farisa Impian mendapatkan keturunan 5 tahun penantian terwujud dengan Smart Detox

  Aditya RK Testimoni

Bapak Aditya RK Gangguan Liver Menahun, Kolesterol Normal, dan Berhasil berhenti Merokok

 

slider-13

Dr. Wenan tidak pernah nyeri dada lagi, nafas lebih lega, dan badan lebih bugar

smartdetox-romano

Bapak Romano Turun 33 Kg, kolesterol normal, masalah persendian dan otot teratasi,

tidak pernah lagi vertigo dan sesak napas.

  slider-32

Pak Makmur 47 Tahun Kolesterol, tensi, dan Gula darah Normal. Vitalitas dan kebugaran meningkat

Smart-DETOX-Testimoni-Kompol-Arman-Pasaribu

Kompol Norman Pasaribu Sehat, tampak lebih muda, asam urat, dan kolesterol normal.

  1374471423_514124126_2-Berat-Badan-Ideal-dengan-Smart-Detox-Balikpapan

Ibu Dina, Semua Keluhan Penyakit Hilang, lebih percaya diri dan tampil lebih cantik dan tampak lebih muda.

  1374471423_514124126_3-Berat-Badan-Ideal-dengan-Smart-Detox-Kesehatan-Kecantikan Smart-Detox-Zikirman

INI HANYA SEBAGIAN SAJA MASIH BANYAK BUKTI KEBERHASILAN YANG LAIN,

INGIN MELIHAT TESTIMONI YANG LAIN ??

klikdisini3

SEJAK PERTAMA KALI PELUNCURANNYA PRODUK SMART DETOX DITERIMA BERBAGAI KALANGAN MASAYARAKAT SECARA LUAS, DARI PEJABAT, ARTIS, DOKTER, DAN BERBAGAI LAPISAN MASYARAKAT SUDAH MENGKONSUMSI PRODUK SMART DETOK, BERIKUT INI FOTO-FOTONYA:

dokter-synergy-smart-detoXSmart Detox dipakai dikalangan para Dokter

  cara diet sehat-smart-detox

artis-smart-detox

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

 

Smart Detox digunakan dilingkungan para artis untuk menjaga keindahan tubuh mereka

  pengguna smart detox   foto smartdetox

SMART DETOX TELAH DIKONSUMSI BERBAGAI KALANGAN

TERUS BAGAIMANA CARA MENJALANKAN METODE DETOX INI? DAN BAGAIMANA AGAR BERHASIL SEPERTI YANG LAIN?

Caranya adalah menjalankan Program Smart Detox menggunakan Formula 232 dan Selama Detox Wajib menjalankan Program yang diberikan oleh konsultan detox kami

2 3 2 Detox sudah menjadi Lifestyle . Banyak orang mencari Program Detox . Dan Program Smart Detox adalah Formula Terbaik Detox dari Synergy . Formula ini adalah bagaimana kita bisa mendetox tubuh kita secara aman, dan tetap sehat Seringkali orang salah melakukan detox yang akhirnya malah jatuh sakit ke rumah sakit . Apa sebabnya ? Karena banyak orang melakukan detox tapi tidak diimbangi dengan nutrisi yang bagus . Ingat Orang sakit pertama kali karena disebabkan oleh sel yang rusak. Dan sel yang rusak disebabkan oleh 2 hal : yaitu 1. Kurang nutrisi. 2. Toksin yang menumpuk. Program Smart Detox bukan diet ketat, dengan adanya Formula 232.. Dimana Formula 2-nya kita bisa makan nasi dan lauk, disinilah detox ini disukai banyak orang. Yaitu kita bisa membersihkan racun dengan enjoy karena masih bisa makan di pola 2 ( Tapi ingat makanannya juga makanan sehat =)

Apa Yang Dimaksud FORMULA 232 ?

Formula 2-3 -2 adalah Formula yang dijalankan selama 20 hari

Pola-2-3-2-program-smart-detox

Hari 1 – 2 ( Pre Fasting – Masa Persiapan Puasa ) : Adalah masa persiapan . Kita mulai mengubah pola makan . Semua pola makan yang biasa kita makan harus dikurangi setengah. Misal biasa makan 1 nasi dan 1 paha ayam besar. Maka kita harus kurangi dengan hanya makan setengah nasi dan setengah ayam paha . Kurangi makanan berminyak dan lemak . Dan mulai pukul 7 malam keatas sudah berhenti makan berat . Minum Produk Synergy – penting untuk menjaga nutrisi tubuh kita. Dan banyak minum air putih . Hari ke 3 – 4 – 5 ( Puasa Penuh ) : Kita mulai berPuasa . Berpuasa yang dimaksud di sini adalah tidak makan nasi dan lauk .Semua diganti dengan buah-buahan dan sayuran + Produk Food Suplemen Synergy sebagai pengganti makanan . Jadi sepanjang hari kita harus benar-benar tidak makan nasi dan lauk pauk . Tujuannya adalah agar racun yang sudah dikurangi di hari 1-2 . Pada hari-3 saatnya nutrisi synergy terserap oleh tubuh dan bekerja mem-boost atau mempercepat proses pembuangan racun dari tubuh kita . Demikian juga hari 4 – 5 . ** Notes untuk yang sakit maag dilarang puasa nasi dan lauk .. tetap makan dengan porsi setengah Hari 6- 7 ( Post Fasting – Masa Penyesuaian setelah Puasa ) : Kembali ke pola makan hari 1-2 . Yaitu mulai boleh makan nasi dan lauk pauk yang setengah . Air putih tetap banyak dan setelah pk 7 malam keatas berhenti makan nasi dan aluk pauk. Ganti dengan nutrisi synergy Ulangi Formula 2-3-2 selama 20 Hari minimal Maksimal 40 Hari . Catatan : Selama melakukan Program Smart Detox Wajib minum air putih 8 gelas sehari.. untuk mempercepat food suplemen synergy bekerja dengan baik . HASIL FORMULA Smart Detox 2-3-2 adalah : - BAB anda akan mengambang . Itu yang disebut racun/toxic. Jika belum mengambang maka racun belum keluar - Ketika anda sudah biasa melakukan formula 2-3-2 maka .. ketika anda makan gorengan, santan, soto-sotoan, jeroan rasanya menjadi tidak enak. Tubuh anda akan menolak .. Karena tubuh anda sudah bersih dari racun - Tubuh anda akan ideal, kulit lebih cerah .   Efek Samping Dari SMART DETOX ? Dalam Program Detox ini efek sampingnya adalah efek positif . 1. Ya ketika kita orang baru dan baru mulai detox untuk pertama kalinya, terus terang kita akan menjadi migrain , jangan khawatir ini biasa.. karena tubuh kita kaget dengan detox ini. 2. Perut terasa tidak enak & keluar angin berlebihan 3. Jika anda pernah menderita penyakit tertentu.. perut akan terasa nyeri Soo jika anda merasa migrain dan tidak kuat disarankan untuk STOP Detox sementara waktu . Anda harus mulai makan kembali dengan porsi sedikit demi sedikit. Kemudian coba lagi di esok harinya . + Minum Air Putih yang banyak sekali 8 gelas sehari ** Notes : untuk penderita maag dilarang puasa nasi dan lauk pauk .. Tidak disarankan .. Bagaimana Setelah Saya Selesai Menjalankan Program Smart Detox 20 hari ? Apa yang harus saya lakukan ? Ya setelah melewati 20 atau 40 hari tubuh anda sudah bersih dari racun maka cara merawatnya mudah saja 1. Anda hanya perlu merawat dengan Klorofil dan Proargi9 saja . Racun bagaimanapun juga tidak kita pungkiri akan terus masuk. Jika kita berdiri dekat orang merokok , mau tak mau racun itu masuk . Oleh karena itu pembuangan racunnya cukup dengan klorofil dan Proargi 9 saja 2. Minum air putih 8 gelas sehari 3. Jaga pola makan . Artinya jika anda ingin benar benar minum es teh manis atau makan soto betawi cukup seminggu 1 kali saja . Makanan yang harus dihindari selama Program SMART DETOX : 1. Semua jenis Karbohidrat Jahat : Nasi putih, mie instant 2. Protein Hewani Olahan : Bakso, kornet sosis,ikan kaleng,telur asin 3. Beberapa jenis gula : gula pasir.gula merah, sirop, madu 4. Bumbu instant : kecap, saos tomat, penyedap rasa, bumbu instant 5. Buah manis : Anggur, leci,strawberry 6. Jeroan : ati ampela, usus, jantug ayam 7. Santan-santanan , Soto-sotoan Makanan yang baik ketika Program SMART DETOX : 1. Protein Rendah Lemak : Dada ayam , paha ayam TANPA KULIT . Ikan segar di bakar / di kukus 2. Protein nabati ( konsumsi tidak berlebihan ) : Tempe ,tahu,kacang merah, kacang hijau (kacang-kacangan membantu menurunkan kadar kolesterol jahat LDL . tapi kacang2an tinggi kalori jadi konsumsi secukupnya . 3. Sayuran kacang panjang, kol, bayam, brokoli 4. Yoghurt tawar (tanpa perasa buah2an ) Perhatikan Kecukupan Zat gizi dalam 1 hari 1.Tubuh memerlukan 30 gram protein 1 hari : dada ayam tanpa kulit, sususkim, yoghurt tawar, ikan = memiliki protein tinggi dan rendah lemak jadi bagus sekali . KAcang2an juga bagus untuk mengisi kandungan protein dalam tubuh kita. 2. Tubuh memerlukan kira-kira 1500 kalori perhari (masih perlu makan dada ayam, putih telur agar kalori kita terjaga ,kalau kurang malah bisa lemes dan jatuh sakit ) 3. Tubuh kita memerlukan karbohidrat 60 persen dari kebutuhan energi. Pilihlah karbohidrat baik , karbohidrat kompleks : karbohidrat kompleks adalah karbohidrat yang sulit dicerna usus sehingga penyerapannya pelan dan tidak menaikan gula darah, dan akan memberikan rasa kenyang lebih lama . Contoh karbohidrat baik : nasi merah, roti gandum,singkongsayuran,buah.

Program Smart Detox Di Support Oleh Perusahaan Synergy Worlwide anak perusahaan Dari Nature Sunshine .

Perusahaan Herbal Terbaik yang telah berdiri lebih dari 40 tahun

synergy dan nature sunshine

Pilihlah Produk Yang Telah Memiliki Sertifikat FDA, TGA.GMP Program Smart Detox telah memiliki ke-3 nya

LOGO FDA GMP TGA

Telah memperoleh Sertifikat Halal & BPOM RI

BPOM Smart Detox BPOM SMART DETOX

PAKET SMART DETOX YANG BISA ANDA PILIH

smart-detox-fullpack

1. PAKET FULL PACK

Harga 3,8Juta Untuk program 20 Hari

Turun 5-10 Kg

smart detox Arginin Ultimate pack

2.PAKET ULTIMATE PACK

Harga 7,5 Juta Untuk program 20 Hari

Turun 10 - 20 Kg

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

   

27 Negara Sudah Membuktikan Dahsyatnya Detox! Smart Detox ini sudah bersertifikat FDA, TGA, GMP dari USA & BPOM dari Indonesia. Dan tidak mudah lho untuk produk-produk yang bisa mendapatkan sertifikat ini.

Kalau dibandingkan dengan alternative lain, misalnya dengan Operai Sedot Lemak atau biasa disebut dengan Liposuction yang memakan biaya minimal 10 juta tetapi dengan tahap dan proses yang panjang, hasil belum tentu maksimal, Smart Detox menawarkan program yang bisa dilakukan dirumah, program ini tidak menimbulkan ketergantungan, tentu saja program Smart Detox ini lebih unggul dibandingkan dengan alternative lain atau merek-merek lain yang ketergantungan (kembali ke berat badan semula jika tidak mengonsumsi produk merek lain tersebut). Jadi dengan program Smart Detox ini anda bisa mendapatkan berat badan yang ideal, aman, tidak memakan biaya yang sangat mahal, bisa dilakukan dirumah, dan tidak ketergantungan.

Synergy adalah perusahaan nutrisi yang masuk di Forbes 2013 America, Sebagai Most Trustworthy Companies.

Konsultan Smart Detox Online No. 1 Program smart detox 100% AMAN! Tanpa Efek Samping! Karena terbuat dari bahan-bahan herbal dan Quality Control yang sangat baik. *Note : Tidak ada biaya tambahan, karena kami memberikan harga yang telah ditetapkan oleh perusahaan.

  Mengapa membeli smart detox di SmartDetox.co?

1. Pelayanan sangat maksimal. Program diet detox kamu akan kami pandu via BBM/SMS/Whatsapp/Line.

2. Kami 100% fulltime menjalankan ini.

3. Kami Akan memandu anda sampai dengan berhasil

4. Harga sesuai dengan yang ditetapkan perusahaan sehingga anda tidak membeli produk yang kemahalan.

5. Produk READY STOCK & tersegel dengan rapi dan aman.

6. Balas BBM/SMS cepat, bahkan sering online sampai tengah malam.

7. Paham tentang seluruh kegunaan produk.

8. Melayani Cash On Delivery (diutamakan wilayah Jakarta Selatan , Bintaro, Pondok Indah, Senayan). (COD minimal pembelian paket FullPack)

9. Free Ongkir ke Seluruh Indonesia. Free Ongkos Kirim! (untuk daerah Jawa dan Bali diluar itu ongkos kirim kami subsidi)

10. Order hari ini dan langsung kami proses hari ini juga ke kantor, karena kami FullTime menjalankan ini.

Pembayaran online Terlengkap (BCA, Mandiri, BNI, BRI).

transfer pembayaran

Smart Detox Synergy tersedia di beberapa negara di dunia! Asia : Indonesia, Australia, HongKong, Japan, Korea, Malaysia, Taiwan, Thailand, Philipines, Singapore, Vietnam. Europe : Austria, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Iceland, Ireland, Netherlands, Norway, Slovenia, Poland, Spain, Sweden, United Kingdom North America : United States, Canada

Detoksifikasi Telah Mejadi Trend Warga Dunia..!!

Category: Herbal

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *