smartdetox contact
apotik online terpercaya

pembuatan Obat antiinflamasi dari bahan aktif ketoprofen dalam bentuk mikropartikel dengan bentuk sediaan kapsul untuk sediaan sustained release, mengendalikan pelepasan obat.

| June 29, 2012 | 0 Comments
Ketoprofen adalah obat golongan anti inflamasi non steroid (AINS) derivate asam propionat yang dapat mengurangi rasa sakit, inflamasi dan kekakuan yang disebabkan oleh artritis. Jumlah dosis yang dipakai tergantung dengan pemeliharaan terapinya karena ketoprofen memiliki t½ 1,1-4 jam. Ketoprofen memiliki efek farmakodinamik sebagai penghambat sekresi prostaglandin oleh karena aktivasi dari enzim siklooksigenase 2  yang diinduksi dari berbagai stimulus inflamator. Selain itu, di mukosa lambung, aktivasi siklooksigenase 1 yang menghasilkan prostasiklin dan prostaglandin yang bersifat penghambatan sitoprotektif pada lambung, mengakibatkan terjadinya efek samping pada saluran cerna yaitu iritasi dan pendarahan pada lambung bersifat sistemik serta iritasi yang bersifat lokal. (Arida & Al-Tabakha, 2006; Ganiswara,1995; Mc Evoy, 2002).Untuk memperpanjang waktu paruh dalam plasma, mengurangi rasa pahit, mengendalikan pelepasan obat dan agar dapat mengurangi atau mengeliminasi iritasi GIT dari ketoprofen maka dilakukan enkapsulasi ketoprofen dengan polimer dalam bentuk mikropartikel dalam sediaan kapsul sehingga dapat tercapai efek terapetik obat dan juga agar dapat meningkatkan stabilitas bahan aktif pada saat disimpan. Mikropartikel didefinisikan sebagai partikel padat berbentuk sferis dengan ukuran 1-1000 µm. Mikropartikel dibuat dari bahan inti yang disalut dengan bahan penyalut seperti polimer, lilin, atau bahan protektif lain.

Mikropartikel memiliki beberapa kegunaan pada industri farmasi, antara lain untuk sediaan extended release dan lepas tunda, menutupi rasa dan bau yang tidak enak, mencegah penguapan bahan obat, melindungi obat dari lingkungan sekitar (kelembapan, cahaya, suhu dan oksidasi), memisahkan bahan-bahan yang bersifat inkompatibel, meningkatkan sifat alir serbuk,  membantu dispersi obat yang tidak larut air di dalam media cair, dan menangani bahan-bahan yang bersifat toksik (Swarbick and Boylan, 1994). Mikropartikel dapat dikembangkan  menjadi sebuah sistem penghantaran obat yang optimal dan dapat memberikan profil pelepasan obat yang diinginkan. Mikropartikel dapat meningkatkan life span obat dan mengendalikan pelepasan dari bahan-bahan bioaktif (Sinha et al, 2004).

Terdapat beberapa macam metode pembuatan salah satunya dilakukan dengan metode coacevartion-phase separation seperti orifice-ionic gelation yaitu yang dibuat dengan cara penetesan campuran polimer dengan bahan aktif ke dalam larutan penyambung silang, sehingga terbentuk mikropartikel dengan ukuran tertentu. Dengan metode orifice-ionic gelation, ukuran mikropartikel yang dihasilkan lebih seragam, bentuk lebih sferis dan halus serta profil pelepasan yang lebih lambat (Chowdary and Rao, 2003).

Faktor-faktor yang berpengaruh pada pembuatan mikropartikel antara lain pemilihan polimer, perbandingan jumlah obat-polimer, suhu, dan kecepatan pengadukan. Pemilihan bahan penyalut (polimer) sangat menentukan sifat fisika kimia mikropartikel dan mampu meningkatkan pembentukan mikropartikel tersebut (Bakan, 1989). Beberapa polimer yang digunakan dalam pembuatan mikropartikel adalah chitosan, natrium alginat, gelatin, dan polivinil alkohol (PVA). Pembuatan mikropartikel menggunakan penyambung silang seperti glutaraldehid, tripoliphospat (TPP), kalsium klorida (CaCl2) (Ko et al., 2002; Sinha et al., 2004 ).

Penggunaan polimer kombinasi pada pembuatan mikropartikel umumnya digunakan untuk saling menutupi kekurangan sifat dari masing-masing polimer. Salah satu caranya adalah menggunakan kombinasi dari chitosan dan natrium alginat yang sama memiliki sifat biokompatibel dan biodegrabel di dalam jaringan. Dan juga menggunakan bantuan TPP (tripoliphosphate) sebagai penyambung silang  sehingga diperoleh bentuk mikropartikel yang keras (Ko et al., 2001).

Dengan menggunakan metode orifice-ionic gelation dalam pembuatan mikropartikel untuk sediaan kapsul ketoprofen sustained release dapat diperoleh sediaan obat yang memiliki kemampuan meextended release didalam tubuh dan efek terapi yang diinginkan dapat tercapai yaitu sebagai golongan AINS yang digunakan untuk pengobatan arthritis dan osteoarthritis kronik.

1.2 Tujuan

Mengembangkan produk sediaan farmasi yang mengandung bahan aktif ketoprofen dalam bentuk mikropartikel dengan bentuk sediaan kapsul untuk sediaan sustained release, mengendalikan pelepasan obat.

1.3 Rumusan Masalah

Mahasiswa mendapatkan gambaran bagaimana obat dirancang, scale up, sampai dengan proses registrasinya.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tinjauan tentang Sediaan Extended release

2.1.1  Definisi

Sediaan extended release merupakan sediaan yang dirancang supaya memberikan efek terapi yang diperpanjang untuk memberikan efek yang diperpanjang dengan cara melepaskan obat secara terus menerus selama periode waktu yang lama (Shargel et al., 2005). Sediaan extended release dirancang sedemikian rupa sehingga setelah pemberian satu dosis tunggal memberikan pelepasan obat yang cepat dalam jumlah yang cukup untuk memberikan efek terapi yang diinginkan, dan kadar obat selalu dijaga dalam indeks terapi secara terus-menerus dalam waktu yang lama, biasanya selama 8 sampai 12 jam (Ansel et al., 1995). Sedangkan menurut Farmakope Indonesia edisi IV, sediaaan extended release adalah sediaan yang dibuat sedemikian sehingga zat aktif akan tersedia dalam darah selama jangka waktu tertentu setelah obat diberikan (DepKes RI, 1995).

Dosis muatan diberikan untuk mendapatkan kadar obat dalam darah diantaa MEC dan MTC sehingga mampu memberikan efek terapi yang secepatnya kemudian diikuti dengan dosis penjagaan yang akan mempertahankan kadar bahan obat konstan sampai bahan obat tersebut diekskresikan. Dengan produk extended release, kadar obat dalam plasma konstan dapat dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal (Shargel et al., 2005).

Gambar 2.1 Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu dari bentuk sediaan extended release yang ideal (Lachman et al., 1986).

2.1.2 Keuntungan Sediaan Extended release

Keuntungan dari pemberian sediaan extended release antara lain :

  1. Mempertahankan kadar obat terapetik dalam darah sehingga memberikan respon klinik yang diperpanjang dan konsisten pada penderita (Shargel et al., 2005).
  2. Dapat mengurangi frekuensi pemberian obat karena bentuk sediaan ini dapat mempertahankan kadar terapetik dalam darah dan dalam jangka waktu yang lama. Hal ini dapat meningkatkan kepatuhan penderita (Shargel et al., 2005).
  3. Jarak pemberian dosis lebih panjang sehingga kebutuhan tidur penderita tidak terganggu (Shargel et al., 2005).
    1. Keuntungan ekonomi karena satu dosis tunggal dari produk extended release dapat mengurangi biaya (Shargel et al., 2005).

2.1.3 Karakteristik Obat untuk Sediaan Extended release

Karakteristik obat yang dapat diformulasi menjadi sediaan extended release antara lain karakteristik fisika kimia yang meliputi dosis, kelarutan dalam air, koefisien partisi, stabilitas obat, dan ukuran molekul serta karakteristik biologi yang meliputi absorbsi, distribusi, metabolisme, waktu paruh biologis dan indeks terapi.

Dosis obat sebaiknya tidak lebih besar dari 0,5 gram karena dengan penambahan dosis untuk sediaan extended release dan bahan pembentuk sediaan extended release, misalnya matriks, akan membuat sediaan yang diberikan menjadi sangat besar dan tidak aseptabel. Obat- obat yang kelarutannya dalam air terlalu rendah atau terlalu tinggi akan sulit dibuat sediaan extended release. Kelarutan obat sebaiknya tidak lebih rendah dari 0,1 mg/mL. Obat yang kelarutannya bergantung pada pH juga menimbulkan masalah karena variasi pH pada saluran cerna dan variasi laju disolusinya. Pada umumnya pelepasan obat dari sediaan extended release terjadi di sepanjang saluran cerna, maka obat yang tidak stabil dalam saluran cerna akan sulit dibuat bentuk sediaan ini. Obat dengan ukuran molekul besar memiliki koefisien difusi yang kecil sehingga akan sulit berdifusi keluar dari sistem sediaan extended release. Ukuran molekul sebaiknya tidak lebih besar dari 500 – 700.

Waktu paruh biologis dan lama kerja obat memegang peranan penting dalam sistem extended release. Obat dengan dosis besar dan waktu paruh biologis yang panjang  tidak sesuai untuk dibuat sediaan extended release karena dosis yang dibutuhkan terlalu besar, sedangkan obat dengan waktu paruh yang panjang dengan sendirinya sudah merupakan sediaan extended release. Waktu paruh biologis obat sebaiknya berada diantara 2–8 jam. Obat dengan indeks terapi yang sempit beresiko tinggi untuk dibuat sediaan extended release karena apabila terjadi toksisitas, pemberian sediaan tidak dapat dihentikan dengan segera (Lachman et al., 1994).

2.2 Tinjauan tentang mikropartikel

2.2.1 Pengertian Mikropartikel

Mikropartikel didefinisikan sebagai partikel padat berbentuk speris dengan ukuran 1-1000 µm, memiliki inti yang dikelilingi oleh suatu material yang berbeda komposisi dengan intinya. Bagian inti dapat dalam bentuk pada, cairan atau gas. Formula mikropartikel terdiri dari campuran homogen dari polimer dan bahan aktif, sedangkan mikrokapsul setidaknya memiliki satu macam atau lebih bahan aktif. Beberapa variasi struktur ditunjukkan pada Gambar 2.2. Mikropartikel dapat dibagi menjadi dua macam yaitu mikrokapsul dan mikromatrik. Mikrokapsul adalah mikropartikel yang terbuat dari satu atau lebih bahan inti (padat atau cair) yang dilapisi oleh dengan bahan tertentu yang membentuk dinding kapsul. Sedangkan mikromatrik adalah matrik polimer dimana di dalamnya terdapat senyawa yang terdispersi secara homogen. Karakteristik fisiko kimia yang penting dan harus diperhatikan dalam pembuatan mikropartikel antara lain adalah distribusi ukuran partikel, berat molekul dari polimer, perbandingan antara obat dan polimer, dan berat total obat-polimer (Swarbick and Boylan, 1994).

a                       b                     c                       d                        e

Gambar 2.2   a: mikrokapsul dengan inti padat; b: mikrokapsul dengan inti nonpadat; c: mikrokapsul dengan inti padat mikrodomain atau nanodomain; d: mikrokapsul dengan inti non padat mikrodomain atau nanodomain; e: mikromatriks yang dibuat dengan dispersi homogen bahan aktif (Birnbaum & Peppas,2003).

Bahan pembuat mikropartikel dapat bermacam-macam bahan seperti polimer, wax, atau bahan protektif yang lainnya dimana adalah bahan sintesis polimer dan bahan alam yang dimodifikasi sehingga bersifat biodegradable seperti strach, gum, protein, lemak dan wax. Polimer alami terdiri dari albumin dan gelatin sedangkan polimer sintesis terdiri dari asam polilaktat dan asam poliglikolat (Birnbaum & Peppas, 2003).

Ukuran mikropartikel sangat kecil dan  memiliki lapisan permukaan yang cukup besar. Dengan ukuran terkecil, mikropartikel masih dapat membentuk suatu koloidal. Bagian dari permukaan mikropartikel merupakan bagian terpenting untuk setiap aktivitasnya. Pembuatan mikropartikel dalam industri lebih mengutamakan modifikasi dari permukaan mikropartikel, dengan cara pembentukan bahan materi sebagai permukaan mikropartikel atau penggunaan sambung silang (Swarbick & Boylan, 1994).

2.2.2 Kegunaan Mikropartikel

Teknologi dan aplikasi mikropartikel telah dikembangkan untuk berbagai macam keperluan, misalnya pembuatan peralatan medis, makanan, kosmetik, pertanian, percetakan, produk cat, produk pembersih dan industri plastik. Pada industri farmasi potensi yang terdapat pada mikropartikel adalah :

  1. Menutupi bau dan rasa tidak enak
  2. Meningkatkan sifar alir dari serbuk
  3. Melindungi bahan obat dari pengaruh lingkungan yang merugikan seperti kelembaban, oksigen, dan sinar ultraviolet
  4. Mencegah penguapan
  5. Penanganan yang lebih aman untuk bahan toksik

(Swarbick & Boylan, 1994)

2.2.3 Metode Pembuatan Mikropartikel

Mikropartikel dapat dibuat dengan berbagai metode      seperti air suspension, coarsevation-phase separation, multiorifice-centrifugal prosess, pan coating, spray drying dan spray congealing, solvent evaporation, polymerization, precipitation, freeze drying, chemical and thermal cross-linking, wax coating and hot melt, spray coating (Bakan, 1989; Swarbick and Boylan, 1994).

  1. a. Air suspension

Prinsip dari air suspension adalah pendispersian bahan inti ke dalam bentuk padat dalam suatu aliran udara dan penyemprotan penyalut dari partikel yang tersuspensi udara. Proses dapat dilakukan berulang kali, tergantung dari tujuan mikroenkapsulasi dan ketebalan penyalut dalam bentuk larutan pelarut, larutan air, emulsi, dispersi, atau leburan panas.

Beberapa variabel yang mempengaruhi proses ini adalah :

  1. Berat jenis, luas area, titik leleh, kelarutan, sifat kristal, sifat alir, kemampuan mengembang dari bahan inti.
  2. Konsentrasi bahan penyalut (atau titik lebur jika bukan cairan)
  3. Laju pemakaian bahan penyalut
  4. Volume untuk menahan dan mencairkan bahan inti
  5. Jumlah bahan penyalut
  6. Suhu inlet dan outlet saat pembuatan
  7. b. Coacervation (Coacervation-phase separation)

Koarsevasi merupakan proses dimana polimer yang dilarutkan kemudian ditambahkan suatu zat tertentu sehingga menjadi tidak larut dan mengendap (Sinha et al., 2004). Metode terbagi menjadi dua yaitu koarsevasi sederhana dan koarsevasi kompleks. Pada koarsevasi sederhana proses pembentukan mikropartikel dipengaruhi hanya satu jenis polimer. Sedangkan pada koarsevasi kompleks dibutuhkan dua polimer hidrofilik yang memiliki muatan yang berlawanan (Swarbick dan Boylan, 1994), misalnya pembuatan mikropartikel dengan menggunakan sodium alginat, sodium CMC, K-carregeenan, dan asam sodium poliakrilik yang digunakan untuk koarsevasi komplek dengan chitosan. Formula koarsevasi pada chitosan-alginat dan chitosan-k-carrageenan dikeraskan dengan pengeras masing-masing adalah KCl dan CaCl2 sebelum dicuci dan dikeringkan. (Sinha et al.,2003). Untuk obat yang lebih larut air dan dicuci dengan larutan air, kemungkinan konsentrasi obat akan menurun, karena bahan polimer yang hidrofil akan mudah larut dengan pelarut yang hidrofil, sehingga akan mempengaruhi konsistensi kandungan bahan obat didalam polimer, sesuai dengan dengan teori like dissolve like. Metode ini dapat dilakukan pada pH yang spesifik yang dapat distabilisasi dengan penambahan cross linking agent atau panas dan retensi dari enkapsulasi yang bergantung pada lamanya proses crosslinking (Swarbick and Boylan,1994). Metode  coarsevation-phase merupakan metode yang paling sederhana dalam pembuatan mikropartikel. Metode ini dibagi menjadi dua, yaitu :

  1. Aqueos Phase Separation Methods

Metode ini dapat digunakan untuk enkapsulasi bahan yang tidak larut air baik itu padat atau cair. Pada proses pemisahan, bahan polimer didipersikan pada larutan air sedangkan bahan hidrofobik yang akan dienkapsulasi, didispersikan pada fase cair.

Enkapsulasi terjadi pada saat penjenuhan dan terjadi pengendapan (salted out) dan menyelubungi bagian inti setelah direduksi pada suhu, pH yang berbeda atau penambahan precipitating agent. Metode ini dibagi menjadi koaservasi sederhana dan koaservasi komplek.

  1. Koarsevasi Simpel

Koaservasi simpel adalah sistem yang mengandung satu colloidal solute (polimer). Dapat dilakukan dengan cara penambahan bahan kimia yang memiliki kelarutan tinggi dalam air seperti garam dan alkohol. Proses koaservasi ini dipengaruhi oleh derajat hidrasi yang dihasilkan. Penambahan bahan akan menyebabkan terbentuknya dua fase. Salah satu fase mengandung banyak droplet sedangkan yang lainnya sedikit mengandung droplet. Proses mikroenkapsulasi dapat dijelaskan dengan tiga tahap dibawah ini :

1)   Didispersi material inti ke dalam larutan polimer.

2)   Membuat fase hidrofilik kekurangan air dan deposisi lapisan koaservasi disekeliling inti

3)   Pengerasan mikrokapsul

  1. Koaservasi Komplek Koarsevasi kompleks melibatkan proses netralisasi muatan dari polimer dan tergantung oleh pH. Metode ini  dilakukan dengan mencampurkan dua jenis polimer yang berbeda secara bersamaan.

Proses enkapsulasi ini dapat dijelaskan dengan 4 tahap dibawah ini:

1)   Menyiapkan larutan polimer hidrofilik.

2)   Penambahan polimer hidrofilik kedua yang memiliki muatan yang berbeda untuk menyebabkan terjadi koaservasi.

3)   Deposisi disekeliling inti

4)   Pengerasan mikrokapsul.

  1. 2. Organic Phase Separation Methods

Metode ini dilakukan dengan penambahan polimer kedua ke dalam campuran larutan polimer pertama dan bahan yang larut air dalam fase organik, penambahan ini dapat menyebabkan terjadinya pemisahan fase (Wise, 2000).

Coacervation-phase separation bisa dilakukan dengan metode emulsification-ionic gelation dan orifice-ionic gelation. Metode emulsification-ionic gelation dilakukan dengan mengemulsikan campuran polimer dan bahan aktif. Emulsi dimasukkan ke dalam larutan pengeras kemudian diaduk dengan kecepatan tertentu untuk menghasilkan ukuran partikel yang diinginkan. Pembuatan dengan metode ini menghasilkan mikropartikel dengan ukuran yang berbeda (tidak seragam) dan memberikan pelepasan obat yang lebih cepat dibandingkan dengan mikropartikel yang dibuat dengan metode orifice-ionic gelation (Chowdary and Rao, 2003).

Metode orifice-ionic gelation dilakukan dengan cara meneteskan campuran polimer dengan bahan aktif ke dalam larutan pengeras sehingga terbentuk mikropartikel dengan ukuran tertentu. Metode ini menghasilkan mikropartikel dengan ukuran seragam dan pelepasan obat yang lebih lambat sehingga memberikan efek yang lebih baik (Chowdary and Rao, 2003).

Pada pembuatan mikropartikel dengan chitosan dan alginat dengan metode orifice-ionic gelation dapat digunakan beberapa cara. Larutan Na alginat dicampurkan dengan larutan obat, lalu campuran homogen tersebut diteteskan ke dalam larutan CaCl2 untuk membentuk kompleks, lalu dikeringkan. Mikropartikel yang dihasilkan kemudian didispersikan dalam larutan chitosan yang telah dilarutkan dalam asam asetat sambil diaduk untuk membentuk kompleks alginate-chitosan (Pasparakis, 2006). Ada juga dengan melarutkan chitosan dalam asam asetat diteteskan dalam larutan tripoliphospate (TPP) kemudian difiltrasi, dicuci, dan dikeringkan (Shinha, 2004).

Metode orifice ionic gelation merupakan metode yang sederhana, sesuai untuk scale up, menggunakan peralatan yang sederhana dan mudah dalam proses pembuatannya sehingga dapat digunakan dalam penelitian di laboratorium.

  1. c. Multiorifice-centrifugal process

Multiorifice-centrifugal process menghasilkan mikropartikel cairan dan padatan (jika padatan didispersikan dalam cairan) dari berbagai kisaran ukuran, dari berbagai polimer. Bahan obat dapat disiapkan sebagai larutan kental dalam media yang mengeras atau sebagai serbuk kering. Variabel proses meliputi kecepatan rotasi dari silinder, laju aliran obat dan polimer, konsentrasi dan viskositas polimer, serta viskositas dan tegangan permukaan dari bahan obat (Swarbick and Boylan, 1994).

  1. Pan coating

Pada metode ini, polimer digunakan sebagai larutan atau sebagai semprotan halus, pada suatu bahan obat padat yang diharapkan pada pan penyalut. Untuk memindahakan polimer biasanya air hangat digunakan pada bahan-bahan bersalut saat bersalut ada di dalam pan penyalut. Dalam beberapa hal, penghilangan penyalut terakhir dilakukan dalam oven pengering (Swarbick and Boylan, 1994).

  1. e. Spray drying and spray congealing

Dilakukan dengan mendispersikan bahan obat dalam polimer yang dicairkan, dan menyemprotkan campuran bahan obat-polimer ke dalam suatu kondisi lingkungan pemadat yang relatif cepat. Perbedaan utama antara kedua metode adalah cara dilaksanakannya pemadatan polimer. Pemadat polimer pada metode spray drying dipengaruhi oleh penguapan cepat dari pelarut yang melarutkan polimer. Pemadatan polimer pada metode pembekuan semprot dilakukan membekukan secara thermal suatu polimer yang dilarutkan dengan memasukkan campuran bahan obat-polimer ke dalam suatu bahan bukan pelarut. Penghilangan bahan pelarut atau pelarut dari produk kemudian dilaksanakan dengan teknik peresapan, ekstraksi, atau penguapan.

Kontrol variabel proses meliputi sifat bahan seperti viskositas, homogenitas, dan konsentrasi bahan obat dan polimer, laju pengisian, metode atomisasi, dan laju pengeringan yang dikontrol oleh temperatur pemasukan dan pengeluaran (Swarbick and Boylan, 1994).

  1. f. Solvent evaporation

Pada metode ini, polimer dilarutkan dalam suatu pelarut yang mudah menguap, yang tidak bercampur dengan fase cairan pembawa. Bahan obat dilarutkan dan didispersikan dalam larutan polimer. Dengan pengocokan, campuran ini didispersikan dalam larutan polimer. Dengan pengocokan, campuran ini didispersikan dalam cairan pembawa untuk mendapatkan ukuran mikropartikel yang diinginkan. Campuran ini kemudian dipanaskan jika perlu untuk menguapkan pelarut dari polimer. Bila obat terdispersi dalam larutan polimer, maka polimer akan berkumpul dan mengelilingi bahan obat. Namun bila bahan obat terlarut dalam polimer, akan terbentuk mikropartikel dengan tipe matrik (Swarbick and Boylan, 1994)

Variabel proses meliputi metode pembentukan dispersi, laju penguapan dari pelarut polimer, siklus suhu, dan laju pengocokan. Faktor penting yang perlu diperhatikan meliputi pemilihan cairan pembawa untuk pelarut maupun polimer sangat mempengaruhi sifat mikropartikel (Swarbick and Boylan, 1994).

  1. g. Polymerization

Polimerasi merupakan reaksi antar unit monomer pada permukaan antara bahan inti dan fase kontinyu pada bahan inti tersebut. Fase kontinyu bahan inti bisa berupa cairan atau gas. Reaksi polimerasi ini dapat terjadi pada permukaan cair-cair,cair-gas, atau padat gas (Swarbick and Boylan, 1994).

  1. h. Precipitation

Merupakan variasi dari solvent evaporation. Pertama dibuat emulsi dengan droplet polar terdispessi pada media non polar. Pelarut dipisahkan dari droplet dengan kosolven, sehingga terbentuk mikropartikel karena adanya endapan terbentuk dari suspensi (Swarbick and Boylan, 1994).

  1. i. Freeze Drying

Metode ini pembekuan emulsi. Pelarut pada fase kontinyu biasanya merupakan pelarut organik dan menghilangkan pelarutnya adalah dengan menyublimasinya pada suhu dan tekanan rendah. Akhirnya, pelarut pada fase dispersi akan berpindah dari sublimasi, meningkatkan partikel obat polimer (Swarbick and Boylan, 1994).

  1. j. Chemical and thermal cross linking

Mikropartikel dibuat dari polimer alam dengan proses cross-linking (sambung silang). Polimernya antara lain gelatin, albumin, amilum (starch) dan dextran. Dibuat emulsi dalam minyak dimana fase air adalah larutan polimer yang mengandung bahan obat untuk diinkorporasi. Fase minyak merupakan campuran pelarut organik-minyak yang berperan juga sebagai emulsifier. Kedua fase dicampur pada suhu tinggi kemudian ditambahkan glutaraldehid untuk membentuk mikropartikel stabil (Swarbick and Boylan, 1994).

2.3 Tinjauan tentang Ketoprofen

2.3.1 Sifat fisika dan kimia

Nama kimia ketoprofen adalah asam 2-(3-benzoilfenil)propionat, dengan rumus kimia C16H14O3 dan berat molekul 254,3, dengan struktur molekul :

Gambar 2.3 Struktur Kimia ketoprofen (Reynolds, 2009)

Ketoprofen merupakan serbuk hablur, putih, atau hampir putih, tidak berbau, tidak berasa. Ketoprofen mudah larut dalam etanol, dalam kloroform, dan dalam eter, praktis tidak larut dalam air. Ketoprofen memiliki jarak lebur 93o-96o C (Departemen Republik Indonesia, 1995).

Ketoprofen tidak stabil terhadap cahaya dan lembab udara, stabil pada suhu kamar, dan dalam larutan etil asetat yang disimpan selama beberap minggu pada suhu 4oC, ketoprofen tidak menunjukkan peruraian. Dalam larutan asam (pH 1), ketoprofen yang dipanaskan pada suhu 98oC selama 30 menit tidak terjadi peruraian (Reynold, 1996).

2.3.2 Efek Farmakologi

Ketoprofen merupakan derivat asam propionat yang memiliki sifat analgesik seperti aspirin dengan antiinflamasi sedang. Ketoprofen bekerja dengan cara menghambat cyclooxygenase (secara nonselektif) dan lipoxygenasi. Ketoprofen digunakan pada terapi penyakit rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gangguan peri-articular seperti bursitis dan tendinitis. Obat ini juga digunakan untuk mengatasi nyeri ringan sampai sedang sebagai obat yang spesifik untuk penderita dismenorrhea dengan mengurangi nyeri dan menurunkan frekuensi serta kekuatan dari kontraksi uterus dengan cara menghambat sintasi prostaglandin (Mc Evoy, 2002; Ganiswara, 1995).

2.3.3 Farmakokinetika

Ketoprofen diabsorpsi dengan cepat pada GIT, konsentrasi puncak plasma tercapai setelah 0,5-2 jam pemberian. Waktu paruh plasma sekitar 1,1-4 jam. Ketoprofen didistribusikan ke dalam cairan sinovial dan CNS. Ketoprofen terikat protein plasma terutama albumin sekitar 99%. Metabolisme ketorofen sebagian besar secara konjugasi dengan asam glukoronat, lalu diekskresikan sebagian besar lewat urin, sedikit lewat feses. (Reynold, 1982 ; Mc Evoy, 2002 ; Ganiswara, 1995).

2.3.4 Efek Samping

Ketoprofen mempunyai efek samping dapat menyebabkan gangguan saluran cerna, seperti peptic uler dan pendarahan saluran cerna, sakit kepala, pusing, oedema, depresi, mengantuk, insomnia, penglihatan kabur, reaksi hipersensitivitas, abnormalitas fungsi liver, melemahkan fungsi ginjal, agranulositosis, dan trombositopenia (Reynold, 1982; Mc Evoy, 2002; Ganiswara, 1995).

2.3.5 Interaksi Obat

Efek interaksi seperti pergeseran obat oleh warfarin dan oral hipoglikemik hampir tidak ada. Tetapi pada pemberian bersama dengan warfarin, tetap harus waspada karena adanya gangguan fungsi trombosit yang memperjang masa perdarahan. Derivat asam propionat dapat mengurangi efek diuresis dan natriuresis dan tiazid, juga mengurangi efek antihipertensi obat ß-blocker, prazosin, dan catopril (Ganiswara, 1995).

2.4 Tinjauan tentang polimer

2.4.1 Chitosan

Gambar 2.4 Struktur Kimia Chitosan (Sankalia, 2006)

Chitosan adalah biopoliaminosakarida alam yang diperoleh dari deasetilasi chitin dan merupakan polisakarida terbanyak kedua di alam setelah selulosa. Nama kimia dari chitosan adalah poly[-(1,4)-2-amino-2-deoxy-D-glucopiranose]. Chitosan terdiri dari 2-amino-2-deoxy-?-D-glucan yang dikombinasi dengan ikatan glikosida (Agnihotri et al., 2004).

Chitosan merupakan basa lemah dan tidak dapat larut dalam air serta pelarut organik. Akan tetapi chitosan dapat larut dalam larutan yang bersifat

asam (pH<6,5) dimana keadaan asam ini dapat mengubah glukosamin menjadi gugus R-NH3+ yang larut. Chitosan dapat mengendap ada larutan alkali atau dengan larutan polyanion dan membentuk gel pada pH yang rendah (Sinha et al., 2004). Ukuran partikel, densitas, viskositas, derajat deasetilasi dan berat molekul merupakan karakteristik chitosan yang dapat mempengaruhi formulasi dalam industri farmasi (Sinha et al., 2004). Jika derajat deasetilasi dan berat molekul dari chitosan dapat dikontrol, maka chitosan dapat menjadi bahan pilihan yang digunakan dalam pengembangan mikropartikel (Agnihotri et al., 2004).

Chitosan memiliki toksisitas yang rendah, sifat biodegradabilitas dan biokompatibilitas yang baik maka chitosan banyak digunakan pada formulasi biomedik dan kefarmasian. Chitosan banyak digunakan sebagai pembawa sediaan tablet, disintegran, pengikat, agen granulasi dan pembawa sediaan sustained release (Sinha et al., 2004). Kelebihan lain dari chitosan adalah mampu meningkatkan absorpsi beberapa bahan obat melewati barrier lipid pada mukosa dengan meningkatkan waktu kontak bahan obat dengan mukosa, serta kemampuan menginduksi pembukaan jembatan sel-sel epitel mukosa sehingga bahan obat lebih mudah terabsorpsi ke sistemik (Silva et al., 2006).

2.4.2 Natrium alginat

Gambar 2.5 Struktur Kimia Alginat (Sankalia, 2006)

Sinonim natrium alginat adalah algin; asam alginat; garam natrium; Kelcosol; Keltone; Manucol; Manugel; Pronova; Protanal; Satialgine-H8; natrium polimanuronat (Rowe, 2006). Natrium alginat adalah garam natrium dari asam alginat, polisakarida alam yang ditentukan pada semua spesies alga coklat dan spesies dari bakteri yang merupakan polimer yang tersusun dari residu ? (1–> 4) asam marionik (M) dan ? (1à4) asam glukoronik (G) dalam susunan dan bentuk yang bermacam-macam. Natrium alginat dapat disambung silang dengan divalen dan polivalen kation. Ca2+ dan Zn2+ dapat disambung silang dengan gugus asam dari alginat. Ca2+ lebih dipilih karena selektif mengikat unit asam guluronat menjadi bentuk “egg-box” (Rastogi et al., 2007). Selain berinteraksi dengan Ca2+, alginat juga dapat membentuk komplek dengan polikation seperti polietilenimin (PEI), chitosan atau polipeptida dasar seperti polilisin dan poliargin (Wise, 2000).

Natrium alginat merupakan serbuk putih atau kuning pucat mengkilat, tidak berbau dan tidak berasa. Natrium alginat larut perlahan dalam air membentuk larutan koloid berwarna putih sampai putih kekuningan, praktis tidak larut dalam alkohol, kloroform, eter, dan dalam larutan yang mengandung alkohol lebih dari 30 %. Natrium alginat juga praktis tidak larut dalam pelarut organik dan larutan asam dengan pH kurang dari 3.

Natrium alginat stabil pada kelembaban relatif rendah dan pada suhu dingin. Larutan natrium alginat stabil antara pH 4-10, dibawah pH 3 asam alginat akan mengendap. Natrium alginat memiliki viskositas antara 20-400 cps dalam 1 % larutan pada suhu 20 oC. Suhu, pH , alkohol, dan elektrolit mempengaruhi viskositas dari larutan natrium alginat, natrium alginat inkompatibel dengan derivat akridin, kristal violet, fenilmerkuri asetat, dan nitrat, garam kalsium, dan logam berat, etanol dengan konsentrasi lebih dari 5%  (Reynold, 1996; Rowe,2006).

Natrium alginat dapat digunakan sebagai sediaan oral maupun topikal. Pada formulasi sediaan tablet, natrium alginat digunakan sebagai pengikat dan disentegran. Natrium alginat juga dapat digunakan dalam preparasi formulasi sediaan extended release. Pada sediaan topikal (pasta, krim, gel) digunakan thickening dan suspending agent, dan dapat pula sebagai penstabil dalam emulsi minyak dan air. Saat ini, natrium alginat dapat digunakan sebagai bahan pembawa pada pembuatan mikropartikel (Reynolds,1982).

2.5 Tinjauan Penyambung Silang

2.5.1 Pentanatrium Trifosfat

Sinonim dari pentanatrium trifosfat adalah natrium trifosfat; tripolifosfat (TPP); STPP; garam pentanatrium asam trifosforik. Pentanatrium trifosfat memiliki struktur kimia Na5O10P3 dengan berat molekul 367,86. Pentanatriumtrifosfat merupakan polianionik dan non toksik.

Gambar 2.6 Struktur Kimia pentanatrium trifosfat

Muatan negatif dari pentanatrium trifosfat dapat mengalami interaksi ionik dengan polikationik sehingga dapat menghasilkan pelepasan obat yang terkontrol. TPP dipreparasi dengan cara dehidrasi molekuler (molecular dehydration) dari mononatrium fosfat dan dinatrium fosfat. TPP dapat membentuk gel dengan interaksi ionik antara gugus positif asam amino chitosan dengan gugus negatif pentanatrium trifosfat (HP3O10)4- dan (P3O10)4- yang terdisosiasi ke dalam OH­- dan ion TPP didalam pH 8,6 (Ko et al,. 2002). Namun pada pH rendah, hanya ada ion negatif (P3O10)4- dari TPP yang bereaksi. Walapun larutan TPP pada pH basa sukar terjadi crosslinking, pada chitosan yang dipreparasi dengan larutan TPP pada pH asam akan mudah  terjadi ionic-crosslinking (Ko et al,. 2002).

TPP granul merupakan granul higroskopis, agak larut dalam (100g/mL) pada 25oC. Pada pemanasan yang lama, larutan TPP dapat berubah menjadi bentuk ortofosfat. TPP dapat menyebabkan terjadinya iritasi pada kulit dan membran mukosa. TPP dapat digunakan sebagai sequestrant emulsifier, dispersing agent, pengawet, dan textizer pada makanan (Budavari, 2001).

2.6 Tinjauan Tentang Lubrikan

2.6.1 Magnesium Stearat

Gambar 2.7 Struktur Kimia Magnesium Stearat

Sinonim dari magnesium stearat adalah Magnesium octadecanoate; octadecanoic acid, magnesium salt; stearic acid, magnesium salt.  Magnesium stearat memiliki struktur kimia C36H70MgO4dengan berat molekul 591.34. Magnesium stearat adalah percampuran antara garam magnesium  dengan kandungan asam lemak yang berbeda dengan mayoritas mengandung asam starat dan asam palmitat (Martindale 36). Magnesium stearat sangat halus, putih terang, kelarutan rendah, bau khas asam stearat. Berminyak bila disentuh dan tidak menyatu dengan kulit. Kelarutan praktis tidak larut dalam etanol, etanol 95%, eter, dan air, sedikit larut dalam benzena hangat dan etanol 95% hangat. Tidak kompatibel dengan asam kuat, basa, garam Fe. Tidak dapat dicampurkan dengan senyawa oksidatif kuat. Sebagai lubrikan magnesium stearat didalam kapsul dan tablet digunakan dengan konsentrasi 0,25%-5%. (Rowe,2006)

Magnesium stearat tidak dapat digunakan untuk produk yang mengandung aspirin, beberapa vitamin, dan sebagian besar garam alkaloid. Sifat magnesium yang hidrofobik dapat memperlambat disolusi pada obat dengan bentuk sediaan padat, maka sedapat mungkin digunakan konsentrasi yang kecil dalam formulasi. Terdapat titik kritis pada proses disolusi kapsul yang menggunakan magnesium stearat sebagai bahan pembantunya. Semakin tinggi konsentrasi dan semakin lama pencampuran magnesium stearat maka semakin besar sifat hidrofobik yang dihasilkan sehingga tidak dapat terdispersi setelah cangkang kapsul terlarut, oleh karena itu jumlah konsentrasi dan lama pencampuran magnesium stearat perlu diperhatikan (Kibbe 2003). Magnesium stearat umumnya dipakai sebagai pelincir pada pembuatan kapsul unutk memudahkan mengalirnya bahan obat masuk ke dalam mesin pembuat kapsul. (Ansel,1989)

2.7 Tinjauan Kapsul Gelatin Keras

Kapsul dapat didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat, dimana satu macam bahan obat atau lebih dan/atau bahan inert lainnya yang dimasukkan ke dalam cangkang atau wadah kecil yang umumnya dibuat dari gelatin yang sesuai yan dapat larut (FI IV). Cangkang umumnya terbuat dari gelatin selain itu juga dapat dihasilkan dari starch atau bahan lain yang sesuai. Ukuran cangkang kapsul keras bervariasi dari nomor paling kecil (5) hingga nomor paling besar (000), kecuali ukuran cangkang untuk hewan.

Tabel 2.1 Ukuran Kapsul dalam gram dan mL (Gad S.C.,2008)

Ukuran Kapsul Volume (mL) Berat (gram)
000 1,37 1,096
00 0,95 0,760
0 0,68 0,544
1 0,50 0,400
2 0,37 0,296
3 0,30 0,240
4 0,21 0,168
5 0,13 0,104

Kapsul gelatin keras terdiri dari 2 (dua) bagian, bagian tutup dan induk. Umumnya, ada lekuk khas pada bagian dan induk, untuk memberikan penutupan yang baik bila bagian induk dan tutup cangkangnya dilekatkan sepenuhnya, yang mencegah terbukanya cangkang kapsul yang telah diiisi selama proses transportasi dan penanganan.

Pelekatan kapsul gelatin keras meningkatkan keamanan karena kapsul sukar dibuka tanpa kerusakan nyata dan meningkatkan stabilitas isi kapsul dengan membatasi masuknya udara. Kapsul gelatin keras dibuat melalui suatu prose dengan cara mencelup pin ke dalam larutan gelatin, kemudian lapisan gelatin dikeringkan, dirapikan dan dilepaskan dari pin tersebut, kemudian bagian induk dan tutup dilekatkan. kapsul cangkkang keras umumnya diisi dengan serbuk, butiran atau granul. Butiran gula inert dapat dilapisi dengan komposisi bahan aktif dan penyalut yang memberikan profil extended release atau bersifat enteric (Ansel, 1989).

2.7.1 Formulasi Kapsul dan Pemilihan Ukuran Kapsul

Umumnya kapsul gelatin keras dipakai untuk menampung isi antara sekitar 65 mg – 1 gram bahan serbuk, termasuk bahan obat dan bahan pengencer lain yang diperlukan. Mula-mula ditentukan jumlah obat yang akan dimasukkan kedalam sebuah kapsul dan baru kemudian jumlah bahan pengisi atau bahan inert bila ada, berdasarkan kebutuhan tambahan dalam formulasi atau untuk memisahkan komponen kimia yang tidak tersatukan dalam formulasi atau sebagai pelincir untuk memudahkan mengalirnya serbuk ketika menggunakan mesin pengisi kapsul yang otomatis. Magnesium stearat biasanya dipakai sebagai pelincir pada pembuatan kapsul dan tablet untuk memudahkan mengalirnya bahan obat masuk ke dalam mesin pembuat kapsul atau tablet. Bahan-bahan padat yang akan ditempatkan dalam kapsul, harus tercampur sempurna sebelum kapsul dapat diisi. Harus dipertimbangkan masalah kepadatan dan ukuran partikel serbuk-serbuk yang diberikan dalam kombinasi bila akan diisikan ke dalam kapsul. Campuran serbuk-serbuk lebih menyatu bila ukuran partikel dan kepadatannya hamper sama.

Dalam industri dengan skala kecil atau besar, formula yang disiapkan adalah jumlah obat dan pengisi yang dibutuhkan untuk dimasukkan ke dalam sejumlah kapsul yang diinginkan. Jumlah bahan inert yang digunakan tergantung pada ukuran atau kapasitas kapsul yang dipilih. Apabila formulasi dari bahan obat tidak memerlukan pengisi unutk menambahkan jumlah partikelnya, maka ukuran kapsul dapat ditetapkan setelah pengembangan dan persiapan formulasi. Agar kapsul dapat terisi dengan baik, maka bagian badan kapsul yang diisi oleh campuran obat dan bagian tutupnya diselubungkan serapat-rapatnya. Selain sebagai penutup, bagian tutup dapat berfungsi sebagai penekan dan penahan, oleh karena ukuran kapsul harus dipilih sesuai kebutuhan.

2.7.2 Pengisian Cangkang Kapsul

Mesin-mesin yang dikembangkan untuk digunakan dalam bidang industry dapat secara otomattis membuka tutup dari kapsul kosong, mengisi dan memasang kembali tutupnya dan membersihkan bagian luarkapsul dengan kecepatan hingga 165.000 kapsul perjam per unit. Pengamatan secara periodic dilakukan selama proses produksi dengan cara mengambil kapsul yang sedang diproduksi dan ditimbang unutk mengamati jumlah seluruh serbuknya dan menetapkan kadar dari bahan aktifnya

2.7.3 Membersihkan dan Mengkilapkan Kapsul

Pada kapsul yang disipakan dalam skala kecil maupun besar mengkin ada serbuk dan formulasinya yang berceceran di luar kapsul. Sehingga perlu dilakukan pembersihan sebelum dikemas dan diedarkan demi penyempurnaan penampilannya dan untuk memelihara mutu. Pada produksi skala besar, umunya mesin pengisi kapsul digabungkan dengan alat pembersih kapsul yang membersihkan bahan yang berlebih sebelum kapsul tersebut dilepaskan dari peralatannya. (Ansel 1989)

BAB III

FORMULASI

3.1 Spesifikasi produk

Sediaan kapsul yang berisi bahan aktif ketoprofen mikropartikel yang akan dibuat diharapkan mempunyai spesifikasi sediaan seperti data dibawah ini :

  1. Bentuk sediaan                       :  kapsul
  2. Bahan tiap satuan dosis          :  150 mg ketoprofen / kapsul
  3. Karakteristik fisika kima
    1. pemerian                            :  mikropartikel berwarna kuning dalam kapsul
    2. bobot isi kapsul                 :  391 mg
    3. waktu hancur kapsul         :  15 menit
    4. disolusi                              :  80 % dalam waktu 12 jam
    5. Spesifikasi kemasan                :  kemasan dalam bentuk blister (10 kapsul)
    6. Penyimpanan                           :  disimpan pada suhu dibawah 30 o C,

terlindung dari cahaya

3.2 Formula

Formula serta bahan-bahan yang digunakan untuk membuat sediaan kapsul yang berisi bahan aktif mikropartikel ketoprofen terdapat dalam tabel 3.1.

Tabel 3.1  Formula mikropartikel ketoprofen extended release

Nama Bahan Fungsi Komposis per Dosis Tunggal (mg dan mL)
Ketoprofen Bahan aktif 150,0 mg
Chitosan Polimer 150,0 mg
Na Alginat Polimer 150,0 mg
TPP (15 %b/v)dengan pH 5,0 Penyambung silang 2,25 g
Asam asetat (4% v/v ) Pelarut chitosan 2,6 mL
Pelarut TPP 10,9 mL
Asam asetat glasial Pelarut TPP*) 375,0 ?L
Aquadest PelarutNa alginat 30,0 mL
Magnesium stearat (0,25%) Lubrikan 1 mg

*) Ditambahkan agar dicapai pH 5,0 pada larutan TPP

**) Untuk 1 (satu) kapsul diperoleh 390mg mikropartikel setara dengan ketoprofen  150 mg

Tabel 3.2  Formula kapsul ketoprofen extended release

No. Nama Bahan Fungsi %Penggunaan Jumlah dalam 1 kapsul (mg) Jumlah dalam 10.000 kapsul (kg)
1 Mikropartikel Bahan aktif dan polimer 99,74 390 3,9
2 Magnesium Stearat Lubrikan 0,26 1 0,01
Total 100 391 3,91

BAB IV

PRODUKSI

4.1 Prosedur pembuatan

4.1.1 Peralatan

  1. Alat timbang

Digunakan untuk menimbang bahan baku yang diperlukan sesuai dengan formula. Penimbangan dilakukan di ruang khusus untuk penimbangan. Setiap penimbangan dilakukan di bawah pengawasan IPC.

  1. 2. Alat pembuat mikropartikel

Digunakan untuk melakukan penjerapan pada obat dengan menggunakan polimer chitosan dan Na Alginat serta penyambung silang. Pada alat ini akan dirancang sesuai dengan persyaratan pembuatan mikropartikel yang sesuai dengan metode orifice-ionic gelation.

Gambar 4.1 Skema Metode Orifice-Ionic Gelation (Agnihotri, 2004)

  1. 3. Drum mixer

Digunakan untuk melakukan pencampuran kering bahan aktif dan bahan tambahan, sebelum diisikan ke dalam cangkang kapsul. Pada drum mixer, kecepatan dan waktu dapat diatur sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan.

  1. Filling machine

Digunakan untuk pengisian bahan ke dalam cangkang kapsul. Jenis mesin pengisi kapsul yang digunakan yaitu mesin pengisi otomatis. Pada mesin pengisi otomatis setiap proses dilakukan dalam satu rangkaian secara otomatis. Proses tersebut meliputi pembukaan cangkang kapsul, pengisian cangkang kapsul, dan penutupan cangkang kapsul.

  1. Polishing machine

Polishing machine terdiri dari sikat dengan bulu-bulu halus yang digunakan untuk menghilangkan debu dan mengkilapkan kapsul. Sisa debu atau serbuk dihilangkan dengan vacuum.

  1. Mesin blistering

Mesin ini digunakan untuk mengemas produk ruahan ke dalam kemasan primer berbentuk blister. Suhu, kecepatan dan tekanan pada mesin ini dapat diatur sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan untuk menghasilkan kemasan yang diinginkan.

4.1.2 Proses produksi

Proses produksi mulai dari penimbangan bahan baku, pembuatan kompleks, pencampuran, filling hingga pengemasan primer dilakukan di ruang kelas III dan bagian In Proses Control (IPC) melakukan pengecekan dan pengujian untuk tiap-tiap tahapan proses produksi. Sebelum melakukan aktivitas produksi, petugas IPC memeriksa temperatur, kelembaban ruangan, serta label bersih pada ruangan dan alat yang akan digunakan.

Bahan baku obat (BBO) yang telah dinyatakan lulus oleh bagian QC ditimbang sesuai dengan jumlah yang telah ditentukan pada formula di ruang penimbangan dengan disaksikan oleh petugas IPC.

  1. Penimbangan

a)   Ketoprofen                                 : 1,5 kg

b)   Chitosan                                     : 1,5 kg

c)   Na Alginat                                 : 1,5 kg

d)  TPP (15 %b/v) dengan pH 5,0   : 22,5 kg

e)   Asam asetat (4% v/v )                : 26 L

f)    Asam asetat glacial                    : 3,75 L

g)   Aquadest                                    : 300 L

h)   Magnesium stearat (0,25%)       : 0,01 kg

B.  Pembuatan mikropartikel ketoprofen dengan metode orifice-ionic gelation ­dengan menggunakan penyalut polimer Chitosan: Natrium alginate = 1:1, diperoleh mikropartikel 390 mg tiap kapsul setara dengan 150 mg ketoprofen

a)   Dilarutkan chitosan 1,5 kg ke dalam 15 L asam asetat 4% aduk ad larut

b)   Dicampurkan ketoprofen yang telah diayak dengan ayakan mesh no.140 ke dalam larutan polimer chitosan dan campur sampai terbentuk dispersi halus yang kental.

c)   Dibuat larutan TPP 15 % sesuai jumlah pelarut TPP.

d)  Dicek pH larutan TPP 15% (pH = 5,0).

e)   Dispersi campuran ketoprofen dan chitosan yang terbentuk diteteskan dengan kecepatan konstan ke dalam larutan  TPP 15% (b/v) secara agitasi (1500 rpm)

f)    Tetesan yang sudah masuk ke dalam larutan  TPP 15% (b/v) dibiarkan selama 30 menit dengan agitasi cepat untuk menyempurnakan reaksi dan menghasilkan mikropartikel yang bulat dan keras.

g)   Mikropartikel yang terbentuk dikumpulkan dan dipisahkan dari larutan TPP kemudian disaring

h)   Dibuat larutan Na-alginat konsentrasi 0,5% (b/v) dalam aquadest.

i)     Rendam mikropartikel ketoprofen-chitosan ke dalam Na-alginat selama 30 menit dengan agitasi (1500 rpm) untuk menyempurnakan reaksi dan menghasilkan mikropartikel yang bulat, keras dan tersalut sempurna

j)     Mikropartikel yang terbentuk dikumpulkan dan dipisahkan dari larutan Na-alginat kemudian disaring dan dicuci dengan aquadest pada suhu kamar lalu dikeringkan dalam lemari pengering pada suhu 40oC selama 3 jam.

Alur pembuatan mikropartikel ketoprofen dapat dilihat pada gambar 4.2

Gambar 4.2 Skema pembuatan mikropartikel

Tahap selanjutnya adalah proses mikropartikel yang telah terbentuk dengan bahan tambahan magnesium stearat dalam drum mixer dengan memperhatikan titik kritisnya yaitu waktu dan kecepatan pencampuran. Campuran siap diisikan ke dalam cangkang kapsul yang juga telah dinyatakan lulus oleh bagian QC.

Pada awal pengisian, dilakukan penyesuaian terlebih dahulu untuk mendapatkan bobot yang sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan. Secara periodik, petugas IPC melakukan uji keseragaman bobot kapsul. Setelah proses pengisian cangkang kapsul selesai, dilakukan proses polishing untuk membersihkan debu yang menempel pada bagian luar cangkang kapsul. Kemudian dilakukan proses sorting, untuk memisahkan kapsul yang kosong/tidak terisi.

Produk ruahan yang dihasilkan dikarantina dan dilakukan pemeriksaan organoleptis, keseragaman bobot/keseragaman kadar, waktu hancur dan disolusi. Kapsul yang telah dinyatakan lulus selanjutnya dikemas. Seluruh proses yang dilakukan selama produksi, mulai dari penimbangan, pencampuran, pengisian cangkang, sampai pada pengemasan didokumentasikan dalam catatan batch. Alur proses produksi kapsul ketoprofen dapat dilihat pada gambar 4.3

Gambar 4.3 Alur Proses Produksi

4.2 IPC

4.2.1 Karakterisasi Mikropartikel

A. Spektrum Infra merah dari mikropartikel

Spektrum Inframerah mikropartikel ketoprofen-alginat-chitosan dibuat dengan metode cakram KBr digerus sampai homogen, kemudian dimasukkan ke dalam pengering hampa udara, selanjutnya dicetak dengan penekan hidrolik sampai diperoleh cakram transparan. Hasil pemeriksaan dibandingkan dengan spektrum inframerah ketoprofen, alginat, dan chitosan.

B. Ukuran Mikropartikel

Dilakukan dengan metode mikroskopi dengan mikroskop optik. Skala okuler dikalibrasi dengan cara memasang mikrometer okuler pada mikroskop dengan dilakukan pengamatan hingga kedua skala terlihat jelas. Kemudian garis awal skala okuler dengan garis awal skala obyektif dihimpit sehingga dapat ditentukan garis yang tepat berhimpit pada kedua skala, kemudian ditentukan harga okuler, diukur mikropartikel dengan cara meletakkan mikropartikel pada obyek glass dan dilakukan pengukuran diameter mikropartikel (sebanyak > 300 partikel). Setelah itu dilakukan pengelompokan ukuran dari terkecil sampai terbesar dan dibagi ke dalam beberapa interval dan kelas (Martin et al., 1993).

  1. Bentuk dan permukaan dari mikropartikel

Untuk melihat bentuk dan permukaan dari mikropartikel ketoprofen yang dihasilkan, dilakukan dengan menggunakan mikroskop optik. Sampel diletakkan diatas obyek gelas, kemudian foto diambil dengan perbesaran lensa 40 kali (Martin et al., 1993)

  1. Efisiensi Enkapsulasi

Efisiensi enkapsulasi (EE%) dapat dihitung dengan rumus sebagai berikut :

Berat enkapsulasi diperoleh dari jumlah berat enkapsulasi nyata setelah kehilangan berat mikropartikel pada saat proses pembuatan mikropartikel.

4.2.2 Uji keseragaman kadar ketoprofen dalam mikropartikel

Mikropartikel ketoprofen (100,0 mg) dari masing-masing direndam dalam 50 mL dapar fosfat  pH 6,8 selama 24 jam dalam labu ukur 100 mL dan disimpan dalam lemari asam. Kemudian disonifikasi selama 10 menit pada frekuensi 60 MHz, lalu ditambah dapar fosfat  pH 6,8 sampai volume tepat 100,0 mL dalam labu ukur. Kemudian diambil 1,0 mL larutan dan ditambah sampai volume tepat 50,0 mL dengan dapar fosfat  pH 6,8. Lalu diukur serapannya pada panjang gelombang maksimum yang telah diperoleh dan ditentukan konsentrasinya dengan memasukkan data serapan yang diperoleh ke dalam kurva baku. Dilakukan replikasi sebanyak tiga kali.

Persyaratan : kadar ketoprofen tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110% dari jumlah yang tercantum dalam etiket.

4.2.3 Uji keseragaman bobot

Alat                   : timbangan

Sampel              : 20 kapsul

Prosedur           :

  1. Diambil 20 kapsul secara acak, kemudian ditimbang masing-masing.
  2. Keluarkan isi dari masing-masing kapsul, kemudian ditimbang cangkang kapsulnya. Selisih dari kedua hasil penimbangan tersebut adalah berat sebenarnya.

Persyaratan    : 2 kapsul dinyatakan dalam persentase penyimpangan dari berat rata-rata  kapsul yang tercantum pada tabel 4.1

Tabel 4.1         Persentase penyimpangan berat untuk kapsul (British Pharmacopoeia 2007)

Berat rata-rata kapsul (mg) Persentase penyimpangan (%)
< 300 10
? 300 7,5

4.3 EPC/QC

4.3.1 Uji disintegrasi

Alat                      : disintegration tester

Sampel                 : 6 kapsul

Prosedur  :

  1. Diletakkan 1 kapsul dalam tiap keranjang disintegrasi, dan jika ditentukan tutup dengan cakramnya.
  2. Dijalankan disintegration tester dengan menggunakan media yang ditentukan, dengan suhu 37 ± 2 °C
  3. Pada akhir waktu pengujian, angkat keranjang disintegrasi, dan amati kapsul.

Persyaratan      : Semua kapsul harus hancur/terdisintegrasi. Jika 1 atau 2 kapsul tidak hancur, maka ulangi pengujian dengan tambahan 12 sampel. Persyaratannya adalah tidak kurang dari 16 dari 18 sampel harus hancur/terdisintegrasi.

4.3.2 Uji disolusi

Uji disolusi kapsul ketoprofen ini dilakukan dalam kondisi :

Alat                  : tipe II (tipe dayung)

Media               : cairan dapar fosfat (6,8)

Sampel              : 3 kapsul

Prosedur           :

Bejana disolusi diisi 900 mL cairan dapar fosfat dan diatur pada suhu 37±0,5 oC. Sampel dimasukkan dalam bejana disolusi dan pengaduk diatur dengan kecepatan 50 rpm. Cuplikan sampel diambil sebanyak 5,0 mL setiap interval waktu tertentu (0’ ;5’ ;10’ ;15’ ;30’ ;45’ ;60’ ;90’ ;120’ ;150’) lalu disaring dengan kertas saring milipore 0,45 µm. Pada setiap pengambilan cuplikan sampel, dilakukan penggantian media disolusi dengan cairan dapar fosfat sebanyak 5,0 mL, setelah itu masing- masing cuplikan sampel diamati serapannya dengan spektrofotometer UV-VIS dengan panjang gelombang maksimum bahan obat. Konsentrasi bahan obat yang terlarut disetiap interval waktu tertentu dapat diperoleh dengan memasukkan harga absorban sampel ke persamaan kurva baku bahan obat yang telah dibuat. Untuk mendapatkan kadar sebenarnya dengan memperhitungkan pengenceran 5,0 mL media disolusi dalam setiap pengambilan cupilkan sampel, maka digunakan faktor koreksi dalam persamaan Wurster, yaitu :

Cn = C’n + (a/b) N-1?S=1 Cs

Dengan :

Cn  : konsentrasi sebenarnya setelah koreksi (mg/L)

C’n : konsentrasi yang terukur oleh spektrofotometer (mg/L)

Cs   : konsentrassi yang terukur oleh spektrofotometer dari

sampel sebelumnya (mg/L)

a      : Volume sampel yang diambil (mL)

b      : Volume media disolusi (mL)  (Wurster and Taylor, 1965).

4.4 Uji kebocoran kemasan

  1. Masukkan blister yang sudah berisi kapsul ke dalam desikator vakum yang berisi air.
  2. Hidupkan vakum dengan tekanan 10 inch Hg, selama 1 menit.
  3. Didiamkan 3 menit dalam keadaan vakum.
  4. Diambil blister dari desikator, bersihkan bagian luar blister dari air.
  5. Buka blister untuk mengetahui terjadi/tidaknya kebocoran.

BAB V

VALIDASI

5.1 Prevalidasi

5.1.1 Kualifikasi

Kualifikasi peralatan bertujuan untuk membuktikan bahwa semua peralatan yang akan digunakan dapat dioperasikan sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan. Kualifikasi dilakukan pada alat yang digunakan dalam proses produksi Kapsul ketoprofen.

Langkah-langkahnya meliputi :

  1. Design Qualification (DQ)

Suatu tindakan melengkapi dan mendokumentasi suatu kajian rancangan (design review) untuk meyakinkan bahwa seluruh aspek mutu telah dipertimbangkan dan dikaji pada tahap rancangan. DQ merupakan tahapan penyusunan dokumen yang berisi tentang spesifikasi yang diinginkan dari peralatan yang akan dirancang, seperti kecepatan putar, kapasitas peralatan, kelengkapan, kapasitas panas dan sebagainya, agar memenuhi persyaratan operasional dan keamanan.

  1. Instalation Qualification (IQ)

Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau sistem penunjang telah terpasang pada tempat dan kondisi yang benar sesuai petunjuk manufaktur dan sesuai dengan DQ. Dalam melaksanakannya perlu dibuat protokol IQ yang menjelaskan tentang hal-hal yang perlu dibuktikan terhadap alat. Yang dilakukan pada tahapan ini yaitu : cek instruksi manual, cek laporan kalibrasi alat, cek kebutuhan fasilitas (misalnya berapa listrik yang diminta, berapa steam yang dibutuhkan, dan sebagainya), cek terhadap name plate, training report alat setelah dilakukan training penggunaan alat. Sebelumnya perlu juga dibuatkan Standard Operating Procedure (SOP) penggunaan alat dan preventive maintenance program and procedure. Kemudian dibuat laporan hasil IQ.

  1. Operational Qualification (OQ)

Suatu tindakan untuk menjamin bahwa peralatan atau sistem penunjang telah dapat dioperasikan dengan baik sesuai spesifikasi dan prosedur yang telah ditentukan (setting alat). Pada tahap ini dilakukan pengoperasian alat perkomponen, serta diukur kapasitas kerja alat tersebut sehingga sesuai dengan Design Qualification, rekomendasi manufacturer, persyaratan perusahaan dan tujuan penggunaannya. Hal tersebut dilaksanakan dengan mengacu pada protokol operasional kalibrasi yang telah dibuat. Pada OQ dilakukan tes terhadap masing-masing komponen alat apakah masing-masing komponen tersebut berfungsi dengan baik. Kemuadian dibuat report OQ.

  1. Performance Qualification (PQ)

Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau sistem penunjang tersebut dapat menghasilkan produk yang sesuai dengan spesifikasi dan parameter yang telah ditetapkan sebelumnya pada kondisi produksi secara normal dan tetap dalam keadaan terkontrol. Pada tahap ini alat dijalankan lengkap satu unit dengan menggunakan placebo atau material produksi lengkap. Kemudian diamati apakah alat tersebut dapat menghasilkan produk yang sesuai dengan spesifikasi dan parameter yang telah ditetapkan sebelumnya pada kondisi produksi secara normal serta tetap dalam keadaan terkontrol.

5.1.2 Validasi Metode Analisis

Validasi metode analisa wajib dilakukan dan secara periodik dilakukan pengkajian ulang untuk menjamin bahwa metode analisa yang digunakan tetap sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat dipercaya.

Protokol validasi metode analisa harus dibuat sebelum melakukan validasi metode analisa. Protokol validasi tersebut berisi minimal : tujuan, ruang lingkup, prosedur langkah demi langkah, metode untuk evaluasi, kriteria penerimaan, dokumentasi dan laporan serta rekomendasi.

Selanjutnya dilakukan evaluasi dengan membandingkan hasil terhadap kriteria penerimaan untuk tiap parameter. Bila ada penyimpangan/deviasi perlu disiapkan laporan dan dampaknya terhadap validitas metode (bila ada). Kemudian semua itu didokumentasikan dan dibuat laporan validasi.

Penetapan kadar mikropartikel dilakukan sesuai prosedur yaitu dengan menggunakan Spektrofotometer UV-Vis. Dilakukan verifikasi prosedur yang dilakukan selama analisis seperti yang tertera pada 4.2.2

5.1.2.1 Persyaratan / Parameter Validasi (USP):

Persyaratan/parameter validasi pada penentuan kadar bahan obat dalam sediaan meliputi antara lain :

  1. 1. Presisi

Uji bertujuan mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen. Pengujian dilakukan bersamaan dengan akurasi dan menggunakan 3 tingkat konsentrasi yaitu  80%, 100%, dan 120% dengan replikasi 3 kali. Repeatability dinyatakan dengan nilai Relative Standard Deviation (RSD) dari 3 kali replikasi pada masing-masing tingkat konsentrasi.  Kriteria  penerimaan RSD < 2%.

  1. 2. Akurasi

-       Ditimbang 3 macam kadar yaitu 80 %, 100 % dan 120 % dari label, masing – masing kadar direplikasi 6 kali

-       Untuk perhitungan intermediate precision, didapatkan dari KV rata – rata persen recovery per hari.

-       Untuk perhitungan repeatibility precision, didapatkan dari perhitungan KV dari tiap kadar 80 %, 100 %, 120 % untuk hari yang berbeda sehingga didapatkan 9 data.

-       Akurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (% recovery), menggunakan rumus:

Akurasi dihitung untuk tiga hari yang berbeda, dihitung rata – rata persen recoverynya. Persyaratan %  Recovery = 98 – 102 % dengan persyaratan % KV < 2%

  1. 3. Selektifitas

Selektivitas/ spesifisitas adalah kemampuan membedakan antara senyawa analit dengan derivat/ degradan/ metabolit atau senyawa pengganggu lainnya.

Cara menguji  dengan melakukan overlay antara spektra larutan baku standar ketoprofen dengan spektra larutan sampel. Kemudian dilakukan perhitungan match factor (MF) dan resolusi.

Match factor > 900 metode dikatakan selektif.

  1. 4. Linearitas

Linieritas adalah ukuran kemampuan (dalam range yg diberikan) dari suatu metode untuk memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional dengan konsentrasi (kadar) analit dalam sampel atau suatu metode yg harus diuji untuk membuktikan adanya hubungan linier antara konsentrasi analit & respon detektor.

Cara pengujian linearitas adalah dengan membuat larutan baku kerja minimum 5 konsentrasi dengan persen klaim 80 – 120 % klaim (Huber, 2007). Dikatakan linier apabila nilai r > 0,999. Jika r < 0,999 dapat dilakukan uji Vxo,  uji ANOVA, dan sebagainya. Jika Vxo nilainya < 5% maka dapat dikatakan linier.

  1. 5. Robustness dan ruggedness
  2. Robustness

Uji kesesuaian hasil, dimana dilakukan pada satu tempat laboratorium dengan analis yang sama tetapi dilakukan uji pengaruh parameter-parameter tertentu tetapi hasil análisis menunjukkan hasil yang reprodusible.

  1. 2. Ruggedness

Memberikan hasil yang reprodusible pada penetapan kadar kadar dimana teradapat variasi kondisi análisis antara lain laboratorium, analis, alat, reagent, dan hari yang berbeda.

5.2 Validasi Proses

Validasi proses dilakukan untuk memberikan jaminan bahwa proses manufacturing atau packaging dapat secara konsisten menghasilkan suatu produk yang berkualitas.

Pengamatan selama proses validasi ditekankan pada parameter kritis pada proses pembuatan obat yang dapat berpengaruh terhadap kualitas produk apakah sudah sesuai dengan  kriteria penerimaan yang telah ditetapkan. Data yang diperoleh harus dikumpulkan dan dicatat. Deviasi yang terjadi yang harus didokumentasikan, kemudian dilakukan evaluasi sehingga didapatkan suatu kesimpulan.

Dalam pelaksanaan validasi proses untuk sediaan kapsul ketoprofen Extended Release ini menggunakan pendekatan Prospective Validation yaitu untuk produksi baru yang belum dipasarkan dan divalidasi memerlukan 3 batch berturut-turut. (Huber, 2007)

5.3  Cleaning Validation

Cleaning validation atau validasi pembersihan peralatan dilakukan untuk membuktikan bahwa proses pembersihan telah efektif dan konsisten dalam menghilangkan sisa-sisa bahan aktif dari proses produksi sebelumnya maupun sisa-sisa bahan pembersih dan mikroorganisme. Tujuan validasi pembersihan peralatan adalah untuk mencegah adanya cross contamination dan untuk membuktikan efektifitas prosedur pembersihan. Validasi ini dilakukan pada tiga batch produk yang sama berturut-turut terhadap alat-alat produksi dan pengemasan primer, terutama pada bagian yang kontak langsung dengan produk.

BAB VI

UJI STABILITAS

(ICH,2003) Uji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka waktu tertentu dengan pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Selain itu, uji stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. Uji stabilitas yang dilakukan terdiri atas 2 macam, yaitu :

  1. a. Real time

Sediaan disimpan pada suhu dan kelembaban tertentu (suhu : 30 ± 2 0C, RH : 75 ± 5 % RH) ; time point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan selanjutnya dilakukan tes setahun sekali sampai batas shelf-life time. Minimal dilakukan 3 batch produksi.

  1. Accelerated test

Accelerated test dilakukan pada suhu dan kelembaban tertentu (suhu : 40 ± 2 0C ; RH : 75 ± 5 % RH; time point : empat titik 0, 1, 3, 6 bulan).

6.1 Tes material

Batch No. Packaging type Kondisi/periode penyimpanan
001002

003

PVC blisterPVC blister

PVC blister

Real time (60 bulan), Accelerate(6 bulan)Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

6.2 Rencana pengambilan sampel

Kondisi penyimpanan Interval sampling
Real time30 oC/75 % RH Bulan ke- 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 dan 60
Accelerated40 oC/75 % RH Bulan ke- 0, 1, 3, 6

6.3 Tes yang dilakukan

Berikut tes yang dilakukan selama uji stabilitas :

  1. Tes fisik
  2. Penampakan fisik : warna dan bau
  3. Berat rata-rata
  4. Disolusi
  5. Kerapuhan
  6. Kadar air (MC)
  7. Kadar mikroba
  8. b. Kandungan Bahan aktif, degradan

6.4 Jumlah sampel

6.4.1  Accelerated test

  1. Appearance : 0 kapsul
  2. Water content : 10 kapsul
  3. Disintegrasi                         : 6 kapsul
  4. Disolusi                               : 6 kapsul
  5. Content & impurity : 10 kapsul
  6. Kekerasan                           : 10 kapsul
  7. Kerapuhan                          : 50 kapsul

Jumlah total                              : 92 kapsul àdibulatkan menjadi 100 kapsul

Frekuensi tes                             : 4 kali

Maka jumlah yang dibutuhkan :

= 4 x 100 kapsul

= 400 kapsul

= 40 blister (@blister 10 kapsul)

= 4 box

6.4.2 Real time

  1. Appearance : 0 kapsul
  2. Water content : 10 kapsul
  3. Disintegrasi                       : 6 kapsul
  4. Disolusi                             : 6 kapsul
  5. Content & impurity : 10 kapsul
  6. Kekerasan                                     : 10 kapsul
  7. Kerapuhan                         : 50 kapsul

Jumlah total                       : 92 kapsul àdibulatkan menjadi 100 kapsul

Frekuensi tes                     : 10 kali

Maka, jumlah yang dibutuhkan :

= 10 x 100 kapsul

= 1000 kapsul

= 100 blister (@blister 10 kapsul)

= 10 box

Sehingga total sampel yang digunakan dalam uji stabilitas ini ;

= 4 box + 10 box

= 14 box (@blister 10 kapsul)

Keterangan * : kapsul yang teralokasi pada tes-tes yang lain.

BAB VII

UJI BIOAVAILABILITAS DAN UJI BIOEQUIVALEN

7.1       Tinjauan Umum

(BPOM, 2005) Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) adalah persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai atau tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin. Dua produk obat dinyatakan bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik. Pada pemberian dengan dosis yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hal efikasi (khasiat) maupun keamanan.

Studi bioavailabilitas bioekivalensi (BA-BE) bertujuan untuk menjamin efikasi, keamanan, penjaminan mutu produk obat yang beredar dan untuk penjaminan produk obat copy yang akan mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat inovatornya.

Produk obat copy adalah produk obat yang mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dengan produk obat inovator atau pembandingnya, yang dipasarkan dengan nama generik atau dengan nama dagang. Sediaan kapsul ketoprofen ini termasuk obat copy yang dipasarkan dengan nama dagang. Salah satu produk inovatornya adalah Oruvail -XR™ dari produsen Wyeth Pharmaceuticals, Inc.

7.2       Rancangan studi BA-BE dari Kapsul Ketoprofen 150 mg

7.2.1 Biopharmaceutic Classification System (BCS)

Petunjuk BCS memiliki beberapa kegunaan yaitu :

  • Memperluas aplikasi BCS dan merekomendasikan metode unutk klasifikasi suatu obat
  • Untuk pendekatan uji bioavailabilitas dan bioekivalensi

Tujuan petunjuk BCS yaitu :

  • Untuk memperbaiki efisiensi pengembangan dan acuan proses unutk mengindentifikasi uji bioekivalensi.
  • Sebagai rekomendasi sediaan immediate release oral dimana bioekivalensi dapat ditentukan dengan uji disolusi invitro.
  • Sebagai metode yang direkomendasikan untuk klasifikasi berdasarkan disolusi sediaan obat, dengan memperhatikan kelarutan dan permeabilitas suatu bahan obat.

Tabel 7.1 Klasifikasi Biopharmaceutic Classification System (BCS)

Kelas Kelarutan Permeabilitas Keterangan
1 Tinggi Tinggi -    produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau;-    produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding
2 Rendah Tinggi -   produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 6.8-   produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pem-banding (juga berlaku jika disolusi < 10% pada salah satu pH)
3 Tinggi Rendah -   produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, dan ;-   produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau permeabilitas salu-ran cerna
4 Rendah Rendah

Persyaratan untuk zat aktif yang mempunyai kelarutan tinggi, jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat larut dalam < 250 ml media air pada kisaran pH 1,2 – 6,8 pada suhu 37 ± 1ºC. Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo. Sedangkan untuk kelarutan zat aktif dalam usus tinggi ,jika absorpsi pada manusia > 85 % dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya.

7.2.2 Rancangan studi BA (in vivo) dari Kapsul Ketoprofen 150 mg :

Tujuan studi

Membandingkan bioavailabilitas produk obat  dengan produk innovator yaitu Oruvail -XR™  (produsen : Wyeth Pharmaceuticals, Inc).

Desain studi

Studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek). Pemberian produk obat yang pertama dilakukan secara acak. Pemberian obat kedua diberikan lebih dari 5x  t1/2 obat.

Subyek

Dipilih secara acak dengan kriteria inklusi dan eksklusi yang jelas. Jumlah subyek adalah 18 orang laki-laki sehat, tidak merokok, usia 18-55 tahun. Kondisi studi harus dibakukan untuk mengurangi variabilitas berbagai faktor yang terlibat kecuali produk yang diuji.

Pengambilan sampel

Diambil 12-18 sampel plasma yaitu 1 sampel sebelum obat diminum (t0), 2-3 sampel sebelum Cmax, 4-6 sampel sekitar Cmax, dan 5-8 sampel setelah Cmax, sampai sedikitnya 3 atau lebih t1/2.

Metode bioanalisis

Penetapan kadar dilakukan menggunakan metode yang tervalidasi sesuai validasi metode bioanalisis dari US FDA untuk industri.

Parameter bioavailabilitas

Cmax, AUCt, AUC?, tmax dan t1/2.

Potensi dan karakteristik disolusi in vitro dari produk obat uji dan pembanding dipastikan dahulu sebelum dilakukan studi BE (in vivo). Hasilnya harus dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut terhadap waktu. Nomor batch kedua produk harus dicantumkan, demikian juga tanggal kadaluarsa produk pembanding. Kandungan zat aktif antara kedua produk tidak boleh berbeda lebih dari 5%. Jika potensi produk pembanding menyimpang > 5% dari kandungan 100% yang tercantum dalam label, perbedaan ini dapat digunakan kemudian untuk koreksi dosis pada perhitungan parameter bioavailabilitas pada studi BE (in vivo).

7.2.3 Rancangan studi BE (in vitro) dari Kapsul Ketoprofen 150 mg :

-                Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100 rpm dalam media pH 1.2 (larutan HCL), pH 4.5 (bufer sitrat) dan pH 6.8 (bufer fosfat). Waktu pengambilan sampel pada: 10, 15, 30, 45, dan 60 menit. Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis.

-                Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan (f2) yang dihitung dengan persamaan berikut :

Keterangan :

Rt =   persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk pembanding (R = reference)

Tt =    persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji (T = test)

Nilai f2 50 atau lebih besar (50–100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi  kedua kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi kedua produk. Jika produk ”copy” dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang dianjurkan), perbandingan profil disolusi tidak diperlukan.

Di samping itu harus ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi absorpsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat mengubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap bioavailabilitas. Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat.

BAB VIII

KEMASAN

8.1 Definisi

Pengemasan adalah seni dan teknologi dari suatu kegiatan atau proses perlindungan produk selama distribusi, saat penyimpanan, penjualan, sampai dengan produk digunakan. Pengemasan menggunakan media yang disebut kemasan. Proses pengemasan meliputi kegiatan merancang kemasan, evaluasi kemasan, dan produksi kemasan (Soroka, 2002). Pada industri farmasi, kegiatan pengemasan sutu produk obat merupakan tahap penting yang tidak luput dari proses evaluasi demi menjaga kualitas produk. Tujuan dari pengemasan suatu produk obat adalah (Bix., et al, 2003) :

  1. Perlindungan fisik produk

Kemasan dapat melindungi produk dari bahaya benturan, getaran, tekanan dan suhu.

  1. Penghalang

Kemasan dapat melindungi produk dari oksigen yang menyebabkan terjadinya oksidasi, uap air, kelembaban, dan debu.

  1. Penghalang aglomerasi produk

Produk obat jadi dan bulk, dan bahan baku sangat riskan dapat terjadi aglomerasi antar partikelnya. Dengan dibuatkan kemasan tersendiri dapat mencegah terjadinya aglomerasi produk.

  1. Sebagai sarana informasi

Pada kemasan umumnya tercantum cara penggunaan, indikasi, pabrik pembuat, tanggal kadaluarsa, dan harga. Informasi-informasi tersebut sangat penting dan dibutuhkan oleh konsumen.

  1. Marketing

Dari kemasan suatu produk obat dapat digunakan sebagai sarana marketing untuk menarik minat konsumen.

  1. Keamanan

Kemasan produk dapat digunakan sebagai sarana pengaman produk dari pemalsuan produk obat dan dapat juga sebagai sarana penjamin keaslian produk obat.

  1. Kemudahan

Dengan penggunaan kemasan memudahkan suatu produk obat untuk dapat di distribusi, disimpan, dipajang, dijual, dibuka, ditutup kembali, dan sampai dengan produk digunakan kembali

  1. Regimentasi Dosis

Untuk produk obat yang dosis tunggal, akan lebih efisien dan efektif bila kemasan dibuat individu. Secara tidak langsung dapat meningkatkan kepatuhan pasien.

8.2 Tipe Kemasan

Pada industri farmasi, penggunaan kemasan merupakan suatu hal yang mutlak untuk dapat menjaga stabilitas, mutu fisik obat, dan sebagai sarana pengenalan produk kepada masyarakat. Dikenal ada tiga (3) macam kemasan (Gibson, 2001) :

  1. Kemasan Primer (Immediate Container)

Kemasan primer adalah kemasan yang langsung bersentuhan dengan produk. Kemasan primer yang digunakan haruslah yang inert, tidak mudah sobek/bocor, serta aseptabel bagi konsumen. Diperlukan optimasi dan evaluasi menyeluruh terhadap material kemasan primer mengingat pentingnya fungsi dari kemasan primer. Kemasan primer dapat terbuat dari plastic (polymer), kaca, dan aluminium foil.

  1. Kemasan Sekunder (Secondary Container)

Kemasan sekunder adalah kemasan di luar kemasan primer (inner box). Dapat terbuat dari karton dupleks. Pada kemasan sekunder tercantum informasi mengenai produk, meliputi tanggal kadaluarsa, pabrik pembuat/logo pabrik, tanggal pembuatan, HET, indikasi, nomer registrasi produk, nomer bets, aturan pakai, dan petunjuk penyimpanan produk.

  1. Kemasan tersier (Tertiary Container)

Kemasan tersier adalah kemasan yang berada paling luar. Kemasan tersier di buat untuk memudahkan distribusi (dalam jumlah banyak), memudahkan penyimpanan, dan dapat juga sebagai pelindung pertama terhadap faktor eksternal yang mungkin dapat terjadi terhadap produk.

8.3 Kemasan  Ketomik XR Caps

8.3.1 Kemasan Primer

Kemasan primer yang akan digunakan pada produk Ketomik XR Caps150 mg adalah tipe PVC (Polivinyl chloride) sehingga memudahkan dalam proses blistering saat pengemasan.

Kemasan plastic tipe PVC memiliki keunggulan antara lain, dapat tahan pemanasan antara 70 – 180?C, tahan terhadap pelarut organik dan dari senyawa kimia lain, daya absorbsi air yang rendah, dan tidak mudah terbakar. Tipe PVC juga tidak berbau dan berasa (Giles, R.L and Pecina R.W., 1980).

Gambar 8.1 Kemasan Primer blister Ketomik Caps

8.3.2 Kemasan Sekunder

Kemasan sekunder yang akan digunakan pada produk Ketomik XR Capsadalah katon dupleks. Keunggulannya adalah lebih tebal, kuat dan tidak mudah rusak oleh tekanan.

Kemasan sekunder pada produk Ketomik XR Capsmerupakan kemasan dengan desain menarik, attractive dan ergonomis tanpa menghilangkan fungsi utama dari kemasan sekunder.

Gambar 8.2 Kemasan Sekunder Ketomik Caps

8.3.2 Kemasan Tersier

Kemasan tersier yang akan digunakan pada produk Ketomik XR Capsadalah kemasan karton / kardus. Kemasan tersier berfungsi untuk memudahkan dan mengamankan produk saat distribusi dan penyimpanan.

8.4 Leaflet / Brosur

Leaflet atau brosur adalah keterangan tertulis dari produsen terhadap produk yang berisikan kandungan bahan aktif produk; farmakokinetik; farmakologi bahan aktif; posologi sediaan; indikasi; aturan pakai; efek samping; peringatan; cara penyimpanan; serta identitas produsen.

KETOMIK XR Caps

150 mg Ketoprofen

KOMPOSISI :

Tiap Ketomik XR Caps Extended Release kapsul  mengandung:

Ketoprofen 150 mg yang tersalut didalam mikropartikel

FARMAKOLOGI :

Ketoprofen adalah obat golongan NSAID (NonStreroidal Anti Inflammatory Drug) dan antipiretik. Efek anti inflamasi, analgesic, dan piretik dari ketoprofen telah dibuktikan secara preklinik dan uji secara in vitro. Anti inflamasi dari ketoprofen diperoleh dari penghambatan pada efek di prostaglandin dan sintesis leukotrien, agar didapatkan aktivitas antibradikinin sehingga dapat dapat memstabilisasi aksi membrane liposom.

FARMAKOKINETIK :

Ketomik dirancang untuk tidak melepaskan mikropartikel obat pada pH asam di lambung akan tetapi dapat melepaskan perlahan-lahan pada pH yang lebih tinggi pada usus halus. Dimana maksimal terjadi disolusi pada pH 6.5-7,5. Tidak terjadi disolusi pada pH 1,0. System availabilitas formulasi oral dibandingkan sediaan Intravena sekitar 90% dalam manusia. Ketoprfoen >99% terikat dengan protein plasma, sebagian besar pada albumin.

INDIKASI DAN PENGGUNAAN :

  1. Digunakan dalam terapi manajemen gejala pada rheumatoid arthritis dan osteoarthritis kronik.
  2. Tidak direkomendasikan pada terapi rheumatoid arthritis dan osteoarthritis akut.

KONTRA INDIKASI :

Hipersensitivitas terhadap Ketoprofen.

Ketomik tidak boleh diberikan kepada pasien yang memiliki riwayat asma, urtikaria, atau alergi pada aspirin atau golongan NSAID lain.

Tidak diperbolehkan untuk pengobatan nyeri perioperatif pada operasi CABG (Coronary Artery Bypass Graft)

EFEK SAMPING :

Efek samping yang biasa ditimbulkan adalah gangguan gastrointestinal, peptic ulcer, sakit kepala, pusing, dan mengantuk.

PERHATIAN :

Hati-hati pada pasien dengan gangguan gastrointestinal, jantung, hipertensi, edema, ginjal, reaksi anaphilaktis, dan reaksi pada kulit, kehamilan.

Bagian Depan

Bagian Belakang

ATURAN PAKAI :

Untuk dewasa Ketomik XR150 mg digunakan satu kali sehari satu kapsul bila perlu

Penggunaan Ketomik XR150 mg :

Diberikan sesaat setelah makan, satu kali sehari satu kapsul.

Jangan diberikan bersama dengan terapi obat-obatan sebagai berikut : Amlodipin, Nifenipin, antasida, aspiri, diuretic,digoksin, Litium, metotreksat, probenesid, dan warfarin,

KEMASAN :

Ketomik XR caps mengandung 150 mg Ketoprofen tiap kapsul.

Dus berisi 10 blister @ 10 Extended Release kapsul

 

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

 

SIMPAN PADA SUHU 20-25°C

TERLINDUNG DARI CAHAYA

JANGAN DISIMPAN DALAM LEMARI PEMBEKU

 

 

 

 

Diproduksi oleh :   Y PT. YUNAR PHARMACEUTICAL

Surabaya, Jawa Timur, Indonesia

 

 

 

 

 

 

 

RHIMZPHARM

Gambar 8.3  Leaflet atau brosur Ketomik XR Caps

BAB IX

REGISTRASI

(BPOM,2003) Registrasi obat diajukan oleh pendaftar kepada Kepala Badan POM. Registrasi dilakukan dalam dua tahap, yaitu pra registrasi dan penyerahan berkas registrasi. Data dan segala sesuatu yang berhubungan dengan penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga kerahasiaannya oleh Kepala Badan POM.

9.1 Pra registrasi

Pra registrasi adalah prosedur registrasi yang dilakukan untuk menentukan jalur evaluasi dan kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori 1, kategori 2, kategori 3, kategori 4, kategori 5, kategori 6, kategori 7. Sediaan yang dikembangkan, dalam hal ini kapsul yang berisi bahan aktif mikropartikel ketoprofen termasuk dalam produk obat copy dengan nama dagang (kategori 4). Pengajuan pra registrasi disertai dengan penyerahan dokumen pra registrasi dan dilengkapi dengan bukti penulusuran nama obat. Dokumen pra registrasi terdiri dari:

I. Dokumen teknis

Dokumen teknis yang harus disertakan pada pra registrasi produk yang termasuk dalam kategori 4 adalah sebagai berikut :

  1. Ringkasan produk yang didaftarkan
  2. Dokumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi
  3. Kelengkapan data mutu dan teknologi
  4. Spesifikasi dan prosedur tetap metode pengujian bahan baku dan obat
  5. Protokol uji stabilitas obat
  6. Protokol uji disolusi terbanding, jika dipersyaratkan
  7. Protokol uji bioekuivalen, jika dipersyaratkan

II. Dokumen Administratif

Sediaan yang akan didaftarkan, dalam hal ini kapsul yang berisi bahan aktif mikropertikel ketoprofen merupakan obat produksi dalam negeri tanpa lisensi. Dokumen administrasi yang harus disertakan adalah sebagai berikut.

  1. Izin industri farmasi atau Surat Persetujuan Penanaman Modal Asing.
  2. Sertifikat Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) untuk bentuk sediaan yang didaftarkan.

Jalur evaluasi untuk sediaan yang akan didaftarkan adalah jalur 3, karena termasuk obat jadi baru yang membutuhkan waktu 300 hari kerja dalam pemberian keputusan.

9.2 Registrasi

Pengajuan registrasi dilakukan dengan menyerahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir registrasi dan disket disertai bukti pembayaran biaya evaluasi dan pendaftaran, dan hasil pra registrasi. Formulir registrasi atau disket disediakan oleh Direktorat Penilaian Obat dan Produk Biologi. Pendaftar diwajibkan membayar biaya evaluasi. Biaya evaluasi sesuai dengan Ketentuan Peraturan Pemerintah tentang Tarif Atas Jenis Penerimaan Negara Bukan Pajak (PNBP) yang berlaku pada Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Untuk keperluan evaluasi mutu, pendaftar harus menyerahkan contoh obat untuk tiga kali pengujian dan bahan baku pembanding sesuai spesifikasi dan metode pengujian zat aktif dan obat dimaksud. Pengecualian untuk obat copy, penyerahan obat dan bahan baku pembanding adalah apabila diperlukan. Pelaksanaan penyerahan contoh dan bahan baku obat akan ditetapkan tersendiri oleh Kepala Badan POM. Registrasi obat harus menyertakan lampiran yang telah ditentukan pada Lampiran 8 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

9.3 Berkas registrasi

Berkas registrasi terdiri atas formulir registrasi dengan dokumen administratif dan dokumen penunjang. Dokumen administratif merupakan yang harus dilengkapi untuk registrasi obat. Dokumen penunjang terdiri dari dokumen mutu dan teknologi untuk menjamin mutu; dokumen uji pre klinik yang menggambarkan farmakodinamik, farmakokinetik maupun toksisitas yang aman, sebelum diuji coba pada manusia dan matriks laporan uji klinik; dan dokumen uji klinik harus dapat membuktikan efikasi dan keamanan obat jadi secara meyakinkan dan matriks laporan uji klinik.

Formulir registrasi harus dilengkapi dengan rancangan kemasan yang meliputi etiket, dus/bungkus luar, strip/blister, catch cover, ampul/vial, dan kemasan lain sesuai ketentuan tentang pembungkusan dan penandaan yang berlaku, yang merupakan rancangan kemasan obat yang akan diedarkan dan dapat dilengkapi dengan rancangan warna dan brosur yang merupakan informasi mengenai obat.

Informasi minimal yang harus dicantumkan pada rancangan kemasan sesuai dengan Lampiran 14 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Informasi minimal yang harus dicantumkan dalam brosur adalah sesuai dengan Lampiran 15 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

Untuk registrasi baru, berkas yang diserahkan terdiri dari disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B1, Formulir B2, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, Formulir C2, Formulir C3, Formulir D dan dokumen penunjang registrasi baru utuk masing-masing kategori sesuai Lampiran 16 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

Berkas registrasi obat copy dengan zat aktif yang telah ada Standar Informasi Elektronik (STINEL), terdiri atas diket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B2 1-13, serta berkas Formulir A, Formulir B1, Formulir B2 14, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, dan Formulir D.

Berkas registrasi obat copy dengan zat aktif yang belum ada STINEL terdiri atas disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, serta berkas Formulir A, Formulir B1, Formulir B2, Formulir B3, Formulir C1, dan Formulir D.

Untuk registrasi variasi, berkas yang diserahkan terdiri atas disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir dan dokumen penunjang registrasi variasi untuk masing-masing kategori.

9.4       Pengisian formulir

Pengisian formulir registrasi dan dokumen registrasi mengikuti ketentuan sebagai berikut: pengisian formulir registrasi harus menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; dokumen registrasi dapat menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; penandaan obat bebas/bebas terbatas harus menggunakan bahasa Indonesia; penandaan obat khusus ekspor sekurang-kurangya menggunakan bahasa Inggris. Pedoman pengisian formulir registrasi sesuai Lampiran 19 sedangkan dalam pengisian formulir registrasi penulisan zat aktif dan zat tambahan sesuai dengan Lampiran 20 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

BAB X

PEMBAHASAN

Penggunaan mikropartikel dalam sediaan kapsul extended release (extended release) mempunyai banyak keuntungan untuk dikembangkan, hal ini disebabkan  sediaan ini dapat  meningkatkan compliance pasien dan dapat mengurangi biaya dari produksi. Pada pengembangan produk, hal yang paling penting dilakukan adalah studi sifat fisika kimia baik bahan aktif  maupun bahan tambahan. Sifat fisika kimia ini antara lain adalah kelarutan, pH, stabilitas, dan inkompatibilitas sediaan obat terhadap bahan-bahan lain.

Pada sediaan kapsul extended release ini terdiri atas mikropartikel ketoprofen. Tablet inti mengandung bahan aktif ketoprofen yang dikontrol pelepasannya dimana dosis yang digunakan dirancang untuk pelepasan selama 24 jam. Hal ini akan lebih praktis dan dapat meningkatkan kepatuhan pasien terhadap pengobatannya  jika dibandingkan dengan penggunaan secara konvensional dimana dosis yang digunakan 50-75 mg yang diminum 3-4 kali sehari. (Arida., 2006)

Pembuatan kapsul dibuat dalam bentuk mikropartikel dengan menggunakan cara koarsevasi metode orifice-ionic gelation. Metode orifice ionic gelation dilakukan dengan cara meneteskan campuran polimer dengan bahan aktif ke dalam larutan penyambung silang sehingga terbentuk mikropartikel dengan ukuran tertentu. Metode ini menghasilkan mikropartikel dengan ukuran seragam dan pelepasan obat yang lebih lambat sehingga memberikan efek yang lebih baik (Chowdary and Rao, 2003). Selain itu, dengan pembuatan mikropartikel ini dapat meningkatkan tingkat kepatuhan pasien dalam terapi.

Beberapa polimer yang digunakan dalam pembuatan mikropartikel adalah chitosan, natrium alginat, gelatin, dan polivinil alkohol (PVA). Pembuatan mikropartikel menggunakan penyambung silang seperti glutaraldehid, tripoliphospat (TPP), kalsium klorida (CaCl2) (Ko et al., 2002; Sinha et al., 2004 ).

Chitosan dapat digunakan untuk pembuatan mikropartikel karena bersifat biodegradable sehingga mudah terdegradasi dalam tubuh dan memiliki biokompatibilitas dengan jaringan sehingga tidak menyebabkan alergi (Sinha et a.l, 2004). Chitosan merupakan polisakarida yang mengandung gugus amino bebas dan tidak larut air. Pada pH asam, gugus amino dapat terprotonasi menjadi R-NH3+ yang larut air sehingga dapat mengalami reaksi sambung silang dengan anion multivalen (Agnihotri et al., 2004).

Tripoliphosphat (TPP) adalah polimer yang dapat membentuk gel dengan interaksi ionik antara gugus positif asam amino chitosan (-NH3+) dengan gugus negatif pentanatrium trifosfat (HP3O10)4- sehingga membentuk gel mikropartikel yang keras (Ko et al., 2001). Pada penurunan pH larutan TPP dan peningkatan berat molekul chitosan, mikropartikel yang didapat lebih speris dengan permukaan lebih halus (Ko et al., 2002). Penambahan penyambung silang akan menghasilkan kandungan bahan yang relatif tinggi dan pelepasan obat yang lebih lambat (Agnihotri et al., 2004).

Natrium alginat merupakan polimer polianion yang memiliki sifat biokompatibel, biodegradabel, dan dapat disambung silang dengan senyawa polivalen kation (Sankalia, 2006; Rastogi et al.,2007). Penyalutan alginat pada permukaan mikropartikel chitosan dapat mengontrol pelepasan Bovine Serum Albumin (BSA) dari media invitro asam dalam 2 jam dan sebagai rute oral lebih efektif (Li et al.,2008).

Penggunaan polimer kombinasi umumnya digunakan untuk saling menutupi kekurangan sifat dari masing-masing polimer. Apabila chitosan diinkubasi pada cairan pencernaan khususnya pH asam akan kehilangan sifat mukoadhesifnya sehingga pelepasan bahan obat tidak terkontrol. Maka chitosan perlu dikombinasikan dengan polimer lain yang memiliki sifat tahan terhadap pH asam dengan penambahan polimer seperti Na alginat yang dapat melindungi chitosan dari pengaruh pH asam dari cairan pencernaan. Sebaliknya, chitosan mampu mengurangi pengembangan dan permeabilitas dari mikropartikel akibat penggunaan dari polimer Na alginat, melalui pembentukan kompleks polianionik-polikationik dengan Na alginat membentuk mikropartikel yang lebih stabil. Muatan negatif HCOO­- dari alginat berikatan dengan muatan positif dari NH3+ dari chitosan untuk membentuk kompleks polielektrolit (Silva, 2006; Li, 2008).

Dalam pembentukan sediaan kapsul ketoprofen, mikropartikel yang terbentuk perlu ditambahkan lubrikan untuk meningkatkan sifat alir dari mikropartikel. Bahan yang ditambahkan dalam formula adalah magnesium stearat. Ukuran partikel magnesium strearat yang kecil dengan luas permukaan yang besar dapat membantu sifat alir granul dalam proses pengisian kapsul ke dalam cangkang.

Spesifikasi produk sediaan kapsul berisi mikropartikel ketoprofen yang akan dibuat adalah berisi 150 mg ketoprofen/kapsul, dengan laju disolusi sebesar 80 % dalam waktu 12 jam. Dan dikemas ke dalam blister, dengan cara penyimpanan pada suhu dibawah 30 oC, dan terlindung dari cahaya.

Proses produksi dimulai dari penimbangan bahan baku, kemudian pembuatan mikropartikel yang terbentuk dicek terlebih dahulu dengan karakterisasi dan uji keseragaman kandungan bahan aktif dalam kompleks. Setelah itu dilakukan proses pencampuran kering kompleks yang telah terbentuk dengan bahan tambahan (magnesium stearat) dalam drum mixer, dan campuran siap diisikan ke dalam cangkang kapsul.

Pada awal pengisian, dilakukan penyesuaian terlebih dahulu untuk mendapatkan bobot yang sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan. Kemudian secara periodik dilakukan uji keseragaman bobot kapsul. Setelah proses pengisian cangkang kapsul selesai, dilakukan proses polishing untuk membersihkan debu yang menempel pada bagian luar cangkang kapsul. Selanjutnya dilakukan proses sorting, untuk memisahkan kapsul yang kosong/tidak terisi. Produk ruahan yang dihasilkan dikarantina dan dilakukan pemeriksaan organoleptis, keseragaman kandungan/keseragaman bobot, waktu hancur dan disolusi. Kapsul yang telah dinyatakan lulus selanjutnya dikemas dalam blister, dan dilakukan uji kebocoran blister sebelum dikemas dalam kardus..

QA (Quality Assurance) sebagai departemen yang berkaitan dengan mutu akan melanjutkan proses studi stabilitas untuk menentukan batas waktu kadaluarsa sediaan hasil manufakturing. Studi stabilitas ini terdiri atas dua jenis yaitu real time dan accelerated time. Pada real time test, sediaan disimpan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (suhu : 300C ± 20C, RH : 75% ± 5%) ; Time Point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan selanjutnya dilakukan test setahun sekali sampai batas shelf-life time. Sample minimal dilakukan 3 batch produksi. Accelerated test (tes dipercepat) dilakukan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (Suhu : 400C ± 20C ; RH : 75% ± 5% ; Time Point : tiga titik 0, 3, 6 bulan).

Validasi metode analisis wajib dilaksanakan dan secara berkala dilakukan pengkajian ulang untuk menjamin bahwa metode tersebut sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat dipercaya. Prosedur ini berlaku untuk semua metode analisis fisiko-kimia dan biologi yang digunakan dilaboratorium. Prosedur ini juga berlaku pula untuk validasi ulang metode analisis, misalnya perubahan proses sintesa bahan berkhasiat , perubahan komposisi obat jadi dan perubahan prosedur analisis.

Validasi metode sangat penting untuk produk farmasi sebelum produk tersebut dipasarkan. Terdapat 3 fase pengambangan anlisis antara lain fase 1, fase 2, dan fase 3. Pada fase 1 meliputi preparasi untuk fungsi kalibrasi termasuk didalamnya linieritas, variasi homogenitas, dan evaluasi dari batas rentang kalibrasi. Pada fase 2 dilakukan pengukuran selektifitas dengan menggunakan beberapa batch obat, pengotor yang mungkin, excipient dan hasil uji sample pada uji stabilitas. Akurasi ditentukan dengan menggunakan minimal 3 konsentrasi sementara presisi, dan kuantifikasi harus dilakukan. Formulasi yang telah ada dan akan dianalisis dan telah dilakukan studi klinik  termasuk dalam pengembangan analisis pada fase 3. Metode analisa yang komplet tervalidasi dan sesuai dapat digunakan untuk menjamin mutu secara rutin dan digunakan untuk tujuan pengecekkan (Yuwono, M and Indrayatno, G., 2005).

Penjaminan keseragaman kualitas, efikasi, dan keamanan merupakan hal yang penting dalam pengembangan produk. Alasan penjaminan ini dilakukan untuk produk-produk yang mengandung bahan aktif sama tetapi yang mengeluarkannya industri yang berbeda. Penjaminan efikasi dan safety ini dapat dilakukan uji bioavailabilitas dan bioequivalensi. Uji dilakukan pada sediaan yang terabsorbsi dan terdistribusi secara sistemik. Bioavailabilitas dapat menggunakan data dari profile obat atau metabolit dalam sistemik dalam waktu tertentu. Studi bioequivalen dilakukan untuk dua produk sediaan yang mengandung bahan aktif yang sama. Studi bioavailabilitas dan bioequivalen secara in vivo yang terpilih dalam pengembangan produk ini karena sediaan kombinasi merupakan sediaan yang termasuk pelepasan yang termodifikasi sehingga dengan studi BA/BE ini diharapkan dapat membuktikan bahwa pelepasan bahan aktif sesuai dengan kriteria extended release yang telah di tentukan, sediaan tidak mengalami dose dumping, dan untuk membuktikan adanya perbedaan yang signifikan antara sediaan dengan pelepasan termodifikasi dengan sediaan kovensional. Kriteria parameter bioavailabilitas dan bioequivalen dapat dilihat dari data studi farmakokinetik dan farmakodinamik.

Pentingnya registrasi obat adalah prosedur pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapat izin edar. Izin edar adalah bentuk persetujuan registrasi obat untuk dapat diedarkan di wilayah Indonesia. Dalam pengembangan sediaan ini termasuk obat copy dimana obat copy adalah obat yang mengandung zat aktif sama dengan obat yang sudah terdaftar. Sesuai dengan peraturan obat yang dapat memiliki izin edar harus memenuhi kriteria utama berikut efikasi atau khasiat yang meyakinkan dan keamanan yang memadai atau bukti-bukti lain sesuai dengan status perkembangan ilmu pengetahuan yang bersangkutan, mutu yang memenuhi syarat yang dinilai dari proses produksi sesuai Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), spesifikasi dan metoda pengujian terhadap semua bahan yang digunakan serta produk jadi dengan bukti yang sahih serta Penandaan berisi informasi yang lengkap dan obyektif yang dapat menjamin penggunaan obat secara tepat, rasional dan aman.

BAB XI

KESIMPULAN DAN SARAN

10.1 Kesimpulan

Berdasarkan pengembangan produk kapsul ketoprfoen ini dapat disimpulkan bahwa produk sediaan farmasi yang mengandung bahan mikropartikel ketoprofen dalam bentuk sediaan kapsul dapat digunakan sebagai terapi osteoarthritis kronis.

10.2 Saran

Perlu dibuat produk sesuai dengan makalah pengembangan produk kapsul ketoprofen extended release sehingga dapat diketahui dengan benar aspek mutu (efektifitas, efikasi, dan keamanan) sediaan tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

American Pharmaceutical Assosiation, 2007, The United States Pharmacopeia/ The National Formulary (USP 30/NF 25), Rockville: The United States Pharmacopeial Convention, Inc.

Anonim, 2010, MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi, Edisi 10., 2010-2011,Singapura.

Agnihotri, Sunil A., Mallikarjuana, Nadagouda N., Aminabhavi, Tejraj M., 2004. Recent Advance of chitosan- based micro- and nanoparticel in drug delivery, J. Controllled Release, Vol. 100, p. 5-28.

Ansel, H.C., 1989. Introducing to Pharmaceutical Dosage Form, terjemahan Farida Ibrahim, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi ke empat. Jakarta : Universitas Indonesia Press

Aridha, A.I., Al Tabakha, M.M.,2006. Encapsulation of Ketoprofen for Controlled Drug Release, European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 66 (2007), p.48-54.

Bakan, J.A., 1989 . Mikroenkapsulasi. In : Lachman, L., Lieberman, H.A., Kanig, J. L., Teori dan Praktek Farmasi Industri, Terjemahan, Jakarta: Universitas Indonesia press., p. 420-442.

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, 2003. Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Jakarta

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, 2005. Pedoman Uji Bioekivalensi. Jakarta

Baron, M.K., Young, T.J., Johnston, K.P., William, R.O.,2003. Investigation Proccesing Parameters of Spray Freezing Into Liquid to Prepare Polyehtyleneglykol Polymeric Particles for Drug Delivery, AAPS PharmSchitech,4 (2), Article 12.

Bix, L; Rafon, Lockhart, Fuente. 2003. The Packaging Matrix: Linking Package Design Criteria to the Marketing Mix. Michigan State University.

Chowdary, K. P. R., Rao, Y. S., 2003. Preparation and Evaluation of Mucoadhesive Microcapsules of Indomethacin, J. Saudi Pharm., Vol. 11 no.3. p. 97 103.

Deasy, Patrick B., 1984. Microencapsulation and Related Drug Processes. New York : Marcel Dekker, Inc, p.1-13.

Depertemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia. Ed.IV. Jakarta

Gad, S.C. 2008. Pharmaceutical Manufacture Handbook Production and Processes. New Jersey. John Wiley &Sons, Inc Publication.

Ganiswara, S.G. (ed), 1995. Farmakologi dan Terapi, Edisi Keempat, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta : Indonesia University Press

Giles, R.L and Pecina, R.W. 1980. Plastic Packaging Materials. 16th Edition. Remington’s Pharmaceutical Sciences. Easton, Penn : Mack Publishing Company. p 1420 – 1424.

Hanson, G.R., 2000. Analgesic, Antipyretic, and Antiinflamatory Drugs, In: Alfonso R. Gennaro (Ed), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, hal. 183-191.

Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia, 2010-2011. Informasi Spesialite Obat Indonesia (ISO Indonesia), Vol. 45, Jakarta.

ICH, 2003. Guidance For Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products.USA, FDA

Ko, J. A., Park, H. J., Hwang, S. J., Park, J. B., Lee, J. S., 2002. Preparation and

Characterization of chitosan microparticel intended for controlled drug delivery,Int. J. Pharm., Vol. 249, p. 165-174.

Lachman, L., Lieberman, H.A., and Kanig, J.L., 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri. Edisi ke 3. Jakarta: penerbit Universitas Indonesia

Li, X.Y., Kong, X.Y., Shi, S., Zheng, X.L., Guo, G., Wei, Y.Q., Qian, Z.Y., 2008. Preparation of Alginate Coated Chitosan Microparticles for Vaccine Delivery, BMC Biotechnology, 8:89.

Ludwig Huber., Validation and Qualification in Analytical Laboratories. 2nd Edition: New York : Informa Healthcare.

Martin, A.,Swarbick, J., Cammarata, A., 1993. Physical Pharmacy, Terjemahan : Yoshita, Farmasi Fisik, Edisi ke-3, jilid ke-2, Jakarta: Universitas Indonesia Press.

Mi, F.L., Sung, H.W., Shyu, S.S., 2001. Drug Release from Chitosan-Alginate Complex Bead Reiforced by a Natural Occuring Cross-Linking Agent, Carbohydrate Polymer,48. P.61-72.

Mc. Evoy, G.K. (ed),1999.AHFS Drug Information, Bethesda : American Society of Health-System Pharmacist, Inc.

Pasparakis, G., Bouropulos, N., 2006. Swelling Studies And In Vitro Release Of VerapamilFrom Calcium Alginate And Calcium Alginate-Chitosan Beads, Int J. Pharm, 323, p. 34-42.

Rastogi, R., Sultana, Y., Aqil, M., Ali, A., Kumar, S., Chuttani, K., Mishra, A. K., 2007.Alginate microspheres of isoniazid for oral sustained drug delivery, Int. J. Pharm., Vol. 274, p. 1-33.

Rowe, R.C., Sheskey, P.J., Weller, P.J., 2006, Handbook Of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, London: The Pharmaceutical press.

Sankalia, M.G., Mashru C.R., Sankalia M.J., Sutariya V.B., 2007. Reversed Chitosan-Alginate Polyelectrolyte Complex For Stability Improvement Of Alpha-Amylase:Optimization And Physicochemical Characterization, European J. Of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 65, p. 215-232.

Sinha, V.R., Singla, A.K., Wadhawan, S., Kaushik, R., Kumria, R., Bansal, K., Dhawan, S.,

2004, Chitosan Microsphere as a Potensial Carrier for Drug, Int J. Pharm, p. 1-33.

Soroka, W., 2002. Fundamentals of Packaging Technology. Institute of Packaging Professionals.

Swarbrick, J., Boylan, J. C., 1994. Microspheres Technology and Applications to nuclear

Magnetic Resonance in Pharmaceutical Technology, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, New York : Marcel Dekker, Inc., p. 1-29.

Sweetman, S.C. (Ed), 2007. Martindale the Complete Drug Reference, 36thed., London : Pharmaceutical Press.

Yuwono, M and Indrayanto, G, Validation of Chromatographic. In : Methods of Anlysis in Profile of Drug Subtances, Exipients, And Related Methology Vol. 32. 2005. New Jersey : center for pharmaceutical phisics.

http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm128219.htm

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/anda/97/74897_Ketoprofen_Bioeqr.pdf

MAU TURUN BERAT BADAN DENGAN CEPAT 5-20 KG DALAM 20 HARI ?

Adalah sebuah Program detoksifikasi atau pembuangan toksin dalam tubuh yang dilakukan selama 20 - 40 hari dan berefek pada turun berat badan atau mendapatkan berat badan ideal

KAMI TELAH MEMBUKTIKAN SENDIRI!

haris

Turun 27 Kg dalam 20 hari, 42 Kg dalam 40 Hari, dan 57 Kg dalam waktu 120 Hari

 

slider-9

Turun 16 Kg, dalam 20 Hari, Bebas Sakit kepala dan badan jadi segar

 

Ronni Waluya Testi Smart Detox

Ronny Waluya Presenter, MC, Singer Turun 8 Kg

ibu Mia

Ibu Mia Sutanto Ketua AIMI

yang baru saja terpilih sebagai Her World Most Powerful Woman 2013

 

MARI MENGENAL PROGRAM SMART DETOX LEBIH LANJUT!

Coba Jawab Pertanyaan dibawah ini:

Apakah Anda kelebihan berat badan dan sering makan berlebihan?

Apakah Anda Susah BAB dan punya masalah dengan pencernaan lain?

Apakah Anda mudah lelah dan kurang bugar?

Apakah Anda sering sakit kepala atau sakit di bagian tubuh lain?

Apakan Anda menderita alergi makanan dan alergi lingkungan?

Apakah Anda gemar makan fast food dan makanan yang digoreng?

Apakah Anda Sering minum Obat-Obatan kimia?

Apakah Anda punya gejala diabetes dan hipertensi

Apakah Anda Merokok?

Apakah Anda Jarang Olah Raga?

Apakah Anda Jarang Makan Sayuran dan buah-buahan?

Apakah Anda sering Kencing?

Apakah Anda sering kesemutan pada tangan dan kaki?

 

Jika Ternyata Jawabannya YA...

MAKA ANDA HARUS SEGERA MEMBERSIHKAN DIRI DENGAN DETOXSIFIKASI

DETOXSIFIKASI atau DETOX adalah suatu metode alternatif untuk membersihkan racun di seluruh organ tubuh dengan cara menyeimbangkan nutrisi yang diperlukan oleh tubuh. Dengan Nutrisi yang cukup, tubuh akan memiliki kemampuan untuk melakukan metabolisme dan membersihkan racun didalam tubuh. DETOXSIFIKASI juga akan memberikan kesempatan bagi tubuh untuk beristirahat sejenak dan mengurangi kerja ekstra mencerna makanan. Setelah tubuh menerima proses detox, tubuh akan kembali normal dan mengeluarkan racun dari makanan dan lingkungan kita.

Apabila Racun menumpuk ditubuh kita makan akan menimbulkan penyakit seperti ini:

 

akibat penumpukan toksinBerbagai Macam Penyakit Karena Penumpukan Toksin

  rokok

Kondisi Paru-Paru karena penumpukan toksin baik sebagai perokok aktif maupun perokok pasif

Fakta Yang Sangat Mengejutkan!!

bahaya makanan berlemak * Serangan jantung (Pembunuh No. 1 di Indonesia) Bagaimana ini bisa terjadi? Ketika dinding pembuluh darah yang menuju ke jantung tersumbat oleh plak-plak dan darah beku Apa gejalanya ? - Terasa tertekan pada daerah dada - Berkeringat & Napas pendek - Sakit pada daerah dada sebelah kiri - dll Celakanya! banyak kasus sakit jantung bahkan tidak memiliki gejala apapun! (Masih ingat Artis Ricky Jo & Adjie Massaid?)

Agar tubuh Anda selalu sehat, Organ-organ yang harus di detox:

DETOX your body  

SOLUSI DARI SEMUA ITU, SMART DETOX

Produk Smart Detox  

Apa Itu Smart Detox? Program dahsyat ini adalah program untuk membuang habis racun/toksin yang ada dalam tubuh kita dan dijalankan selama 20-40 hari. Program ini bisa dilakukan oleh siapa saja lho dan tentunya bisa dilakukan untuk berbagai kalangan umur (Program ini bisa dijalanjan oleh ibu menyusui). Hasil detox yang dikeluarkan oleh tubuh ini berupa lemak, cairan, minyak. Eits, dan ngga ketinggalan, Program Smart Detox ini 100% aman bagi kita dan halal pastinya.

8 Organ Penting Yang di Detox Oleh Program Ini :

1. Jantung

2. Paru-Paru

3. Darah (Pembuluh Darah)

4. Hati

5. Ginjal

6.Usus besar

7. Tulang

8. Otot

 

Apa yang dihasilkan dari detoksifikasi dengan Smartdetox?

1. Tubuh terbebas dari toksin yang menumpuk Toksin yang menumpuk dalam tubuh sangatlah berbahaya, Jika dibiarkan akan menimbulkan berbagai penyakit seperti dabetes, serangan jantung, Kolesterol, Hipertensi, dan masih banyak lagi yang lain. 2. Jalan Keluar untuk para PEROKOK Semua orang tahu bahwa rokok adalah racun, namun masih saja sulit untuk berhenti. Apakah Anda atau ada keluarga anda yang merokok?? Smart Detox adalah Solusinya, jantung dan paru-paru akan didetox/dibersihkan hingga mengurangi dampak dari rokok. 3. Jalan Keluar untuk yang tidak suka sayur dan buah Sayur dan buah sangat diperlukan untuk memenuhi nutrisi didalam tubuh Smart Detox memenuhi semua kebutuhan nutrisi tubuh sehingga membuat tubuh anda tetap sehat 4. Jalan keluar bagi kesuburan dan Meningkatkan gairah seksual Smart detox dapat meningkatkan ketersediaan testosteron untuk meningkatkan aliran darah ke daerah genital pada pria maupun wanita, peningkatan jumlah sperma dan motalitas, sehingga dapat meningkatkan gairah seksual dan meningkatkan sensitifitas pada laki-laki dan perempuan. 5. Anti Kanker Salah satu akibat dari penumpukan toksin didalam organ tubuh menjadi penyakit kanker, dengan Smartdetox akan membuant toksin sekaligus mencegah dan membunuh sel-sel kanker yang akan timbul di dalam tubuh. 6. Mendapatkan berat badan Ideal Dengan detoksifikasi bukan sekedar langsing saja yang didapat tetapi tubuh menjadi proporsional, jadi proses pembuangan toksin dari dalam tubuh Smartdetox bukan hanya membuat yang gemuk menjadi lebih langsing tetapi juga membuat yang kurus menjadi lebih berisi atau lebih ideal. Smart Detox Membuang lemak jahat, cairan, minyak dan membuang racun-racun yang menjadi sumber penyakit dan obesitas. 7. Meningkatkan Vitalitas Energi dala tubuh akan selalu terjaga dari pagi hingga malam, karena dengan Smart Detox memperbaiki sel yang rusak, memperlancar peredaran darah, dan memeperbaiki proses metabolisme energi di dalam tubuh. 8. Regenerasi Sel dan Anti Aging Proses Penuaan dini diakibatkan karena banyak sel-sel yang mati, banyak faktor yang mempengaruhi seperti makanan yang kita makan, gaya hidup, maupun kondisi lingkungan Smartdetox membantu regenerasi sel-sel yang rusak menjadi normal kembali Sehingga wajah anda semakin Cerah, bebas bau mulut, dan bebas bau badan. Smart Detox juga m emperbaiki sel-sel pembakar lemak, sehingga setelah program detoks, pembakaran lemak dalam tubuh akan maksimal dan cepat. 9. Mencegah Penyakit Stroke dan Jantung Koroner Penyebab penyakit stroke dan jantung koroner terjadi tumpukan toksin di pembuluh darah, dengan Smart Detox Pembuluh darah yang bebas dari gumpalan toksin, akan membatu darah mengalir dengan maksimal ke seluruh tubuh, maka dari itu efek positif detoksifikasi akan dirasakan seumur hidup. 10. BAB (Buang Air Besar) Lancar Toksin dalam Usus Besar akan dikeluarkan, makanan yang mengandung minyak dan berlemak yang mengendap di Usus besar akan otomatis keluar setelah kamu menjalani proses detok selain itu kandungan Fiber dalam Produk Smartdetox akan memperlancar metabolisme tubuh.

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

BUKTI NYATA MANFAAT SMART DETOX

smart detox untuk kehamilan deha care 081 337 684 337

Bapak Rasyid dan Ibu Cita Telah Merasakan Manfaat Smart Detox Mendapatkan Anak Pertama Setelah Penantian 15 Tahun

Manfaat-detoksifikasi-smart-detox-untuk-kesuburan-081 337 684 337Oki & Farisa Impian mendapatkan keturunan 5 tahun penantian terwujud dengan Smart Detox

  Aditya RK Testimoni

Bapak Aditya RK Gangguan Liver Menahun, Kolesterol Normal, dan Berhasil berhenti Merokok

 

slider-13

Dr. Wenan tidak pernah nyeri dada lagi, nafas lebih lega, dan badan lebih bugar

smartdetox-romano

Bapak Romano Turun 33 Kg, kolesterol normal, masalah persendian dan otot teratasi,

tidak pernah lagi vertigo dan sesak napas.

  slider-32

Pak Makmur 47 Tahun Kolesterol, tensi, dan Gula darah Normal. Vitalitas dan kebugaran meningkat

Smart-DETOX-Testimoni-Kompol-Arman-Pasaribu

Kompol Norman Pasaribu Sehat, tampak lebih muda, asam urat, dan kolesterol normal.

  1374471423_514124126_2-Berat-Badan-Ideal-dengan-Smart-Detox-Balikpapan

Ibu Dina, Semua Keluhan Penyakit Hilang, lebih percaya diri dan tampil lebih cantik dan tampak lebih muda.

  1374471423_514124126_3-Berat-Badan-Ideal-dengan-Smart-Detox-Kesehatan-Kecantikan Smart-Detox-Zikirman

INI HANYA SEBAGIAN SAJA MASIH BANYAK BUKTI KEBERHASILAN YANG LAIN,

INGIN MELIHAT TESTIMONI YANG LAIN ??

klikdisini3

SEJAK PERTAMA KALI PELUNCURANNYA PRODUK SMART DETOX DITERIMA BERBAGAI KALANGAN MASAYARAKAT SECARA LUAS, DARI PEJABAT, ARTIS, DOKTER, DAN BERBAGAI LAPISAN MASYARAKAT SUDAH MENGKONSUMSI PRODUK SMART DETOK, BERIKUT INI FOTO-FOTONYA:

dokter-synergy-smart-detoXSmart Detox dipakai dikalangan para Dokter

  cara diet sehat-smart-detox

artis-smart-detox

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

 

Smart Detox digunakan dilingkungan para artis untuk menjaga keindahan tubuh mereka

  pengguna smart detox   foto smartdetox

SMART DETOX TELAH DIKONSUMSI BERBAGAI KALANGAN

TERUS BAGAIMANA CARA MENJALANKAN METODE DETOX INI? DAN BAGAIMANA AGAR BERHASIL SEPERTI YANG LAIN?

Caranya adalah menjalankan Program Smart Detox menggunakan Formula 232 dan Selama Detox Wajib menjalankan Program yang diberikan oleh konsultan detox kami

2 3 2 Detox sudah menjadi Lifestyle . Banyak orang mencari Program Detox . Dan Program Smart Detox adalah Formula Terbaik Detox dari Synergy . Formula ini adalah bagaimana kita bisa mendetox tubuh kita secara aman, dan tetap sehat Seringkali orang salah melakukan detox yang akhirnya malah jatuh sakit ke rumah sakit . Apa sebabnya ? Karena banyak orang melakukan detox tapi tidak diimbangi dengan nutrisi yang bagus . Ingat Orang sakit pertama kali karena disebabkan oleh sel yang rusak. Dan sel yang rusak disebabkan oleh 2 hal : yaitu 1. Kurang nutrisi. 2. Toksin yang menumpuk. Program Smart Detox bukan diet ketat, dengan adanya Formula 232.. Dimana Formula 2-nya kita bisa makan nasi dan lauk, disinilah detox ini disukai banyak orang. Yaitu kita bisa membersihkan racun dengan enjoy karena masih bisa makan di pola 2 ( Tapi ingat makanannya juga makanan sehat =)

Apa Yang Dimaksud FORMULA 232 ?

Formula 2-3 -2 adalah Formula yang dijalankan selama 20 hari

Pola-2-3-2-program-smart-detox

Hari 1 – 2 ( Pre Fasting – Masa Persiapan Puasa ) : Adalah masa persiapan . Kita mulai mengubah pola makan . Semua pola makan yang biasa kita makan harus dikurangi setengah. Misal biasa makan 1 nasi dan 1 paha ayam besar. Maka kita harus kurangi dengan hanya makan setengah nasi dan setengah ayam paha . Kurangi makanan berminyak dan lemak . Dan mulai pukul 7 malam keatas sudah berhenti makan berat . Minum Produk Synergy – penting untuk menjaga nutrisi tubuh kita. Dan banyak minum air putih . Hari ke 3 – 4 – 5 ( Puasa Penuh ) : Kita mulai berPuasa . Berpuasa yang dimaksud di sini adalah tidak makan nasi dan lauk .Semua diganti dengan buah-buahan dan sayuran + Produk Food Suplemen Synergy sebagai pengganti makanan . Jadi sepanjang hari kita harus benar-benar tidak makan nasi dan lauk pauk . Tujuannya adalah agar racun yang sudah dikurangi di hari 1-2 . Pada hari-3 saatnya nutrisi synergy terserap oleh tubuh dan bekerja mem-boost atau mempercepat proses pembuangan racun dari tubuh kita . Demikian juga hari 4 – 5 . ** Notes untuk yang sakit maag dilarang puasa nasi dan lauk .. tetap makan dengan porsi setengah Hari 6- 7 ( Post Fasting – Masa Penyesuaian setelah Puasa ) : Kembali ke pola makan hari 1-2 . Yaitu mulai boleh makan nasi dan lauk pauk yang setengah . Air putih tetap banyak dan setelah pk 7 malam keatas berhenti makan nasi dan aluk pauk. Ganti dengan nutrisi synergy Ulangi Formula 2-3-2 selama 20 Hari minimal Maksimal 40 Hari . Catatan : Selama melakukan Program Smart Detox Wajib minum air putih 8 gelas sehari.. untuk mempercepat food suplemen synergy bekerja dengan baik . HASIL FORMULA Smart Detox 2-3-2 adalah : - BAB anda akan mengambang . Itu yang disebut racun/toxic. Jika belum mengambang maka racun belum keluar - Ketika anda sudah biasa melakukan formula 2-3-2 maka .. ketika anda makan gorengan, santan, soto-sotoan, jeroan rasanya menjadi tidak enak. Tubuh anda akan menolak .. Karena tubuh anda sudah bersih dari racun - Tubuh anda akan ideal, kulit lebih cerah .   Efek Samping Dari SMART DETOX ? Dalam Program Detox ini efek sampingnya adalah efek positif . 1. Ya ketika kita orang baru dan baru mulai detox untuk pertama kalinya, terus terang kita akan menjadi migrain , jangan khawatir ini biasa.. karena tubuh kita kaget dengan detox ini. 2. Perut terasa tidak enak & keluar angin berlebihan 3. Jika anda pernah menderita penyakit tertentu.. perut akan terasa nyeri Soo jika anda merasa migrain dan tidak kuat disarankan untuk STOP Detox sementara waktu . Anda harus mulai makan kembali dengan porsi sedikit demi sedikit. Kemudian coba lagi di esok harinya . + Minum Air Putih yang banyak sekali 8 gelas sehari ** Notes : untuk penderita maag dilarang puasa nasi dan lauk pauk .. Tidak disarankan .. Bagaimana Setelah Saya Selesai Menjalankan Program Smart Detox 20 hari ? Apa yang harus saya lakukan ? Ya setelah melewati 20 atau 40 hari tubuh anda sudah bersih dari racun maka cara merawatnya mudah saja 1. Anda hanya perlu merawat dengan Klorofil dan Proargi9 saja . Racun bagaimanapun juga tidak kita pungkiri akan terus masuk. Jika kita berdiri dekat orang merokok , mau tak mau racun itu masuk . Oleh karena itu pembuangan racunnya cukup dengan klorofil dan Proargi 9 saja 2. Minum air putih 8 gelas sehari 3. Jaga pola makan . Artinya jika anda ingin benar benar minum es teh manis atau makan soto betawi cukup seminggu 1 kali saja . Makanan yang harus dihindari selama Program SMART DETOX : 1. Semua jenis Karbohidrat Jahat : Nasi putih, mie instant 2. Protein Hewani Olahan : Bakso, kornet sosis,ikan kaleng,telur asin 3. Beberapa jenis gula : gula pasir.gula merah, sirop, madu 4. Bumbu instant : kecap, saos tomat, penyedap rasa, bumbu instant 5. Buah manis : Anggur, leci,strawberry 6. Jeroan : ati ampela, usus, jantug ayam 7. Santan-santanan , Soto-sotoan Makanan yang baik ketika Program SMART DETOX : 1. Protein Rendah Lemak : Dada ayam , paha ayam TANPA KULIT . Ikan segar di bakar / di kukus 2. Protein nabati ( konsumsi tidak berlebihan ) : Tempe ,tahu,kacang merah, kacang hijau (kacang-kacangan membantu menurunkan kadar kolesterol jahat LDL . tapi kacang2an tinggi kalori jadi konsumsi secukupnya . 3. Sayuran kacang panjang, kol, bayam, brokoli 4. Yoghurt tawar (tanpa perasa buah2an ) Perhatikan Kecukupan Zat gizi dalam 1 hari 1.Tubuh memerlukan 30 gram protein 1 hari : dada ayam tanpa kulit, sususkim, yoghurt tawar, ikan = memiliki protein tinggi dan rendah lemak jadi bagus sekali . KAcang2an juga bagus untuk mengisi kandungan protein dalam tubuh kita. 2. Tubuh memerlukan kira-kira 1500 kalori perhari (masih perlu makan dada ayam, putih telur agar kalori kita terjaga ,kalau kurang malah bisa lemes dan jatuh sakit ) 3. Tubuh kita memerlukan karbohidrat 60 persen dari kebutuhan energi. Pilihlah karbohidrat baik , karbohidrat kompleks : karbohidrat kompleks adalah karbohidrat yang sulit dicerna usus sehingga penyerapannya pelan dan tidak menaikan gula darah, dan akan memberikan rasa kenyang lebih lama . Contoh karbohidrat baik : nasi merah, roti gandum,singkongsayuran,buah.

Program Smart Detox Di Support Oleh Perusahaan Synergy Worlwide anak perusahaan Dari Nature Sunshine .

Perusahaan Herbal Terbaik yang telah berdiri lebih dari 40 tahun

synergy dan nature sunshine

Pilihlah Produk Yang Telah Memiliki Sertifikat FDA, TGA.GMP Program Smart Detox telah memiliki ke-3 nya

LOGO FDA GMP TGA

Telah memperoleh Sertifikat Halal & BPOM RI

BPOM Smart Detox BPOM SMART DETOX

PAKET SMART DETOX YANG BISA ANDA PILIH

smart-detox-fullpack

1. PAKET FULL PACK

Harga 3,8Juta Untuk program 20 Hari

Turun 5-10 Kg

smart detox Arginin Ultimate pack

2.PAKET ULTIMATE PACK

Harga 7,5 Juta Untuk program 20 Hari

Turun 10 - 20 Kg

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

   

27 Negara Sudah Membuktikan Dahsyatnya Detox! Smart Detox ini sudah bersertifikat FDA, TGA, GMP dari USA & BPOM dari Indonesia. Dan tidak mudah lho untuk produk-produk yang bisa mendapatkan sertifikat ini.

Kalau dibandingkan dengan alternative lain, misalnya dengan Operai Sedot Lemak atau biasa disebut dengan Liposuction yang memakan biaya minimal 10 juta tetapi dengan tahap dan proses yang panjang, hasil belum tentu maksimal, Smart Detox menawarkan program yang bisa dilakukan dirumah, program ini tidak menimbulkan ketergantungan, tentu saja program Smart Detox ini lebih unggul dibandingkan dengan alternative lain atau merek-merek lain yang ketergantungan (kembali ke berat badan semula jika tidak mengonsumsi produk merek lain tersebut). Jadi dengan program Smart Detox ini anda bisa mendapatkan berat badan yang ideal, aman, tidak memakan biaya yang sangat mahal, bisa dilakukan dirumah, dan tidak ketergantungan.

Synergy adalah perusahaan nutrisi yang masuk di Forbes 2013 America, Sebagai Most Trustworthy Companies.

Konsultan Smart Detox Online No. 1 Program smart detox 100% AMAN! Tanpa Efek Samping! Karena terbuat dari bahan-bahan herbal dan Quality Control yang sangat baik. *Note : Tidak ada biaya tambahan, karena kami memberikan harga yang telah ditetapkan oleh perusahaan.

  Mengapa membeli smart detox di SmartDetox.co?

1. Pelayanan sangat maksimal. Program diet detox kamu akan kami pandu via BBM/SMS/Whatsapp/Line.

2. Kami 100% fulltime menjalankan ini.

3. Kami Akan memandu anda sampai dengan berhasil

4. Harga sesuai dengan yang ditetapkan perusahaan sehingga anda tidak membeli produk yang kemahalan.

5. Produk READY STOCK & tersegel dengan rapi dan aman.

6. Balas BBM/SMS cepat, bahkan sering online sampai tengah malam.

7. Paham tentang seluruh kegunaan produk.

8. Melayani Cash On Delivery (diutamakan wilayah Jakarta Selatan , Bintaro, Pondok Indah, Senayan). (COD minimal pembelian paket FullPack)

9. Free Ongkir ke Seluruh Indonesia. Free Ongkos Kirim! (untuk daerah Jawa dan Bali diluar itu ongkos kirim kami subsidi)

10. Order hari ini dan langsung kami proses hari ini juga ke kantor, karena kami FullTime menjalankan ini.

Pembayaran online Terlengkap (BCA, Mandiri, BNI, BRI).

transfer pembayaran

Smart Detox Synergy tersedia di beberapa negara di dunia! Asia : Indonesia, Australia, HongKong, Japan, Korea, Malaysia, Taiwan, Thailand, Philipines, Singapore, Vietnam. Europe : Austria, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Iceland, Ireland, Netherlands, Norway, Slovenia, Poland, Spain, Sweden, United Kingdom North America : United States, Canada

Detoksifikasi Telah Mejadi Trend Warga Dunia..!!

Category: Herbal

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *