apotik online terpercaya

Pembuatan Lidokain HCl dan epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi lokal

| June 29, 2012 | 0 Comments

BAB I

PENDAHULUAN

 

1.1 Latar Belakang

Sediaan parenteral volume kecil atau Small Volume Parenteral (SVP) adalah larutan dengan volume kecil yang digunakan untuk injeksi dan dikemas pada wadah 100 ml atau kurang (USP 32). Salah satu contoh sediaan parenteral volume kecil adalah anastesi lokal.

Perkembangan anestesi lokal hampir sejalan dengan anestesi umum. Seperti halnya anestesi umum, maka perkembangan anestesi lokal juga dimulai dari bentuk sederhana. Anestesi lokal pertama adalah kokain, yaitu suatu alkaloid yang diperoleh dari daun suatu tumbuhan alang-alang di pegunungan Andes (Peru), yang pertama kali digunakan sebagai penghilang rasa nyeri pada pengobatan mata, kemudian pada kedokteran gigi. Sejak tahun 1892 dikembangkan anestetik lokal secara sintesis dan ditemukan prokain dan benzokain pada tahun 1905, yang disusul oleh banyak derivat lain seperti tetrakain, butkain, dan chincokain. Kemudian muncul anestetik lokal seperti lidokain (1947), mepivakain (1957), prilokain (1963), dan bupivakain (1967) (Catterall and Mackie, 2006).

Syarat untuk sediaan anestesi lokal yang digunakan pada bidang kedokteran gigi diantaranya : memiliki aktivitas yang tinggi, yang dapat menjamin anastesi yang komplit untuk seluruh treatment gigi ; memiliki onset (mula kerja) yang cepat; masa kerja yang adekuat, dalam rentang 30-60 menit; toksisitas sistemik yang lemah; memiliki perbadingan efikasi yang lebih tinggi dibanding toksisitasnya; dan reaksi efek samping yang lemah (Rahn, 2001).

Konsentrasi anastesi lokal yang digunakan pada bidang kedokteran gigi cukup besar, karena volume yang dapat diinjeksikan ke mukosa terbatas. Anestesi lokal umumnya dikombinasi dengan vasokonstriktor terutama epinefrin dengan konsentrasi bervariasi mulai dari 5µg/ml (1:200.000) sampai 20µg/ml (1:50.000). Kombinasi anatesi lokal dengan vasokonstriktor akan memperpanjang masa kerja dari anestesi dan mengurangi laju absorpsi pada tempat penyuntikan untuk mengurangi potensi toksisitas sistemik (Rahn, 2001).

Lidokain adalah aminoethylamida yang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi permukaan maupun infiltrasi. Lidokain adalah anestetik lokal kuat yang digunakan secara luas dengan pemberian topikal dan suntikan. Anestesi terjadi lebih cepat, lebih kuat, lebih lama, dan lebih ekstensif daripada yang ditimbulkan oleh prokain. (Catterall and Mackie, 2006).

Mutu daripada anestesi lokal dipengaruhi oleh bentuk formulasi obat, penambahan vasokonstriktor, pengawet dan antioksidan. Kombinasi lidokain dengan epinefrin sebagai vasokonstriktor akan memperpanjang masa kerja dari lidokain dan mengurangi potensi oksidasi toksisitas. Dosis lidokain yang digunakan pada bidang kedoteran gigi adalah 2% dengan epinefrin 1 : 80.000.

Syarat dari sediaan parenteral adalah steril, bebas partikel, dan bebas pirogen. Sterilitas dapat diartikan suatu kondisi yang bebas dari mikroba viabel (Anonim, 1995). Kondisi steril pada sediaan tidak dicapai hanya dengan mengandalkan proses sterilisasi sediaan, akan tetapi harus ditangani sejak awal mulai dari bahan baku dan pembawa yang memenuhi persyaratan, fasilitas peralatan yang digunakan, ruangan yang memenuhi syarat, personel yang terlatih, proses pembuatan, dan pengendalian mutu produk yang dihasilkan.

Proses produksi merupakan salah satu aspek yang sangat mempengaruhi mutu dari produk yang dihasilkan. Untuk itu setiap tahapan dari proses produksi yang dilakukan haruslah dimonitor dengan baik agar standar mutu yang diinginkan dapat tercapai. Guna meminimalisir kontaminasi pada saat pengisian dan pengemasan, maka dapat digunakan metode pencucian kemasan, pengisian dan pengemasan sediaan injeksi ampul dalam satu line. Metode ini memungkinkan untuk menurunkan resiko kontaminasi larutan dari kemasan, karena ampul yang telah disterilisasi langsung diisi dengan produk dan ditutup langsung.

Pada pengembangan produk kali ini akan dikembangkan sediaan kombinasi lidokain dan epinefrin sebagai anastesi lokal pada bidang kedokteran gigi dengan tehnik produksi menggunakan mesin pencucian kemasan dan pengisian cairan injeksi dalam satu line untuk mengurangi resiko kontaminasi.

1.2 Tujuan

Mengembangkan produk sediaan farmasi yang mengandung bahan aktif lidokain HCl dan epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi lokal

1.3 Manfaat

Mahasiswa mendapatkan gambaran bagaimana obat dirancang, scale up, sampai dengan proses registrasinya.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sediaan Parenteral

2.1.1 Definisi sediaan parenteral

Sediaan parenteral adalah sediaan steril yang dimaksudkan untuk pemberian secara injeksi, infus, atau implan dalam tubuh. Istilah parenteral berasal dari bahasa Yunani yaitu para yang berarti disamping dan enteron yang berarti adalah usus, keduanya menunjukkan sesuatu yang diberikan diluar usus dan tidak melalui sistem pencernaan makanan. (Ansel, 1989)

 

2.1.2 Keuntungan dan kerugian sediaan parenteral

Keuntungan pemberian sediaan dengan cara parenteral diantaranya yaitu :

  • Untuk obat-obat yang rusak atau dinonaktifkan dalam sistem saluran pencernaan atau tidak diabsorbsi dengan baik, dapat diberikan dengan cara ini untuk mandapatkan respon yang memuaskan
  • Dapat digunakan untuk obat-obat yang diinginkan absorbsi yang segera, misal pada keadaan darurat
  • Kadar obat dalam darah yang dihasilkan jauh lebih bisa diramalkan
  • Untuk pengobatan dimana penderita tidak dapat menerima obat secara oral

Sedangkan kerugian dari pemberian secara parenteral yaitu sekali obat diinjeksikan, tidak dapat ditarik kembali, hal ini berarti sekali zat berada dalam jaringan atau ditempatkan langsung ke dalam darah maka penghilangan obat yang jika diperlukan karena efek yang tidak diinginkan atau karena toksik atau suatu kelebihan dosis karena tidak hati-hati adalah paling sukar.

 

2.1.3 Sediaan Injeksi

Injeksi (injectio = membuang ke dalam) adalah sediaan steril berupa larutan, emulsi, atau serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan lebih dahulu sebelum digunakan, yang disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit. Biasanya dibuat dalam bentuk dosis tunggal atau dalam dosis ganda.

 

2.2 Tinjauan Tentang Lidokain HCl

2.2.1 Sifat fisika kimia

Nama Kimia                : 2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide                    .

Pemerian                     : serbuk kristalin berwarna putih atau kristal bening, tidak

Berbau (USP 32; Sweetman, 2009).

pH                               : 4,00 – 5,5 (untuk larutan 0,5% dalam air bebas CO2)

Titik lebur                    : 74-79°C (USP 32; Sweetman, 2009)

Kelarutan                    : sangat larut dalam air, mudah larut dalam alkohol, larut  dalam  kloroform dan tidak larut dalam eter (Sweetman,                                             2009).

Inkompatibilitas          : Dalam larutan inkompatibel dengan ampotericin B, sulfadiazine sodium, methohexital sodium, cefazolin sodium atau penitoin sodium. KCl bereaksi dengan trifluoride, asam sulfat dan, kalium. Obat asam stabil seperi epinefrin HCl, norepinefrin acid tartrate, atau isoprenalin dapat rusak dalam beberapa jam dalam campuran dengan larutan lidokain HCl dapat meningkatkan pH larutan diatas pH stabilitas maksimum. Pencampuran yang dibuat tanpa persiapan harus segera digunakan setelah dipreparasi (Sweetman, 2009).

Stabilitas                     : Lidokain yang mengandung larutan dapar cardioplegic dapat berkurang kadarnya bila disimpan dalam wadah PVC pada suhu lingkungan, tetapi tidak bila disimpan pada suhu 4°C. Pengurangan tampak pada sorpsi yang tergantung pH pada lidokain yang disimpan di wadah plastic dan tidak akan terjadi bila disimpan dalam wadah gelas (Sweetman, 2009).

 

2.2.2 Tinjauan farmakologi dan farmakokinetik

Lidokain sebagai anastesi lokal yang merupakan turunan amida, digunakan untuk infiltrasi anastesi dan regional nerve block. Mempunyai onset cepat dan efek anastesi dapat diperoleh dalam beberapa menit dan lama kerjanya intermediate. Onset dan duration of action lidokain ditingkatkan dengan penambahan vasokonstriktor sehingga absorpsi ke sirkulasi dari tempat penyuntikan berkurang. Dosis lidokain yang digunakan untuk anastesi local tergantung  tempat penyuntikan dan prosedur yang digunakan. Ketika diberikan bersamaan dengan epinefrin, dosin tunggal maksimum yang disarankan adalah 500 mg, sedangkan tanpa epinefrin rekomendasi dosis tunggal maksimum di UK 200 mg dan di USA 300 mg, kecuali untuk spinal anstesi. Larutan lidokain hidrochlorida yang mengandung epinefrin 1:200.000 digunakan untuk infiltrasi anastesi dan pemblok saraf termasuk epidural blok, konsentrasi tinggi dari epinefrin jarang diperlukan, kecuali untuk kedokteran gigi, yang mana larutan lidokain hidroclorida dengan epinefrin 1 : 80.000 sering digunakan. Dosis harus dikurangi pada anak-anak, pada orang tua, dan pada orang debil (Sweetman, 2009).

Dosis individual yang direkomendasikan sebagai anastesi local di USA:

  • Infiltrasi anastesi perkutan : 5-300 mg (1-60 ml larutan 0,5% atau 30 ml larutan 1%)
  • Peripheral nerve block : tergantung rute pemberian. Untuk brachial pexus block 225-300 mg (15-20 ml) dengan menggunakan larutan 1,5%, untuk intercostals nerve block 30 mg (3 ml larutan 1%), paracervical block 1% larutan 100 mg (10 ml) pada tiap sisi, diulang tidak lebih dari 90 menit, untuk paravertebral block 1% larutan digunakan dengan dosis 30-50 mg (3-5 ml), larutan 1% direkomendasikan untuk pudendal block pada dosis 100 mg (10 ml) pada tiap sisi. Untuk  retrobulbar block dengan larutan 4% mungkin digunakan pada dosis 12-200 mg (3-5 ml).
  • Sympathetic nerve block : dianjurkan dengan larutan 1%, dosis 50 mg (5 ml) untuk cervical block dan 50-100mg (5-10 ml) untuk lumbal block.
  • Epidural anastesi : 2-3 ml larutan dibutuhkan untuk masing-masing dermatome sebagai anastesi, tetapi dosis total umumnya  dan konsentrasi yang dianjurkan adalah : lumbar epidural 250-300 mg (25-30ml) larutan 1% untuk analgesik (Sweetman, 2009).

 

Farmakokinetik :

Lidokain diabsorpsi dari saluran cerna, membran mukosa dan melalui kulit yang terluka. Absorpsi melalui keseluruhan kulit sangat lemah. Absorpsinya sangat cepat dari tempat penyutikan termasuk otot. Setelah melalui pemberian intravena lidokain didistribusikan secara cepat dan luas ke dalam jaringan perfusi yang tinggi yang diikuti dengan redistribusi kedalam otot skeletal dan jaringan adipose. Lidokain terikat dengan protein plasma termasuk ?1-acid gycloprotein (AAG). Luas ikatan bervariasi sekitar 66%. Ikatan plasma protein lidokain tergantung konsentrasi dari lidokain dan AAG. Beberapa perubahan pada konsentrasi dari AAG dapat berdampak besar pada konsentrasi plasma dari lidokain (Sweetman, 2009).

Konsentrasi plasma berkurang secara cepat setelah pemberian intravena dengan awal waktu 30 menit, waktu eliminasi 1-2 jam tetapi dapat lebih panjang jika infus diberikan selama lebih dari 24 jam atau bila hepatic blood flow berkurang (Sweetman, 2009).

Lidokain dimetabolisme secara luas di liver dan perubahan pada fungsi liver atau hepatic blood flow dan menyebabkan efek yang signifikan pada farmakokinetika dan persyaratan dosisnya. First-pass metabolism nya adalah luas dan bioavailibilitasnya sekitar 35% setelah pemberian oral. Metabolisme di liver cepat dan sekitar 90% dari dosis yang diberikan didealkilasi menjadi bentuk monoethylglycinexylidide dan glycunexylidide. Kedua metabolit tersebut berperan pada efek terapetik dan toksik lidokain dan karena half-live nya lebih lama dibanding lidokain, akumulasi, terutama glycinexylidide dapat terjadi selama infuse dalam jangka waktu yang lama. Metabolisme yang lebih cepat terjadi dan metabolit diekskresikan di urin dengan tidak kurang dari 10% dari unchanged lidokain. Penurunan clearance dari lidokain ditemukan pada pasien dengan gagal jantung, alcohol liver disease atau hepatitis kronis atau viral hepatitis.  Obat yang menyebabkan penurunan hepatic blood flow atau obat yang menginduksi metabolisme mikrosomal enzim dapat berakibat pada clearance lidokain. Gagal ginjal tidak berakibat pada clearance dari lidokain tetapi akumulasi dari metabolit aktif dapat terjadi (Sweetman, 2009).

Efek samping : CNS termasuk kebingunganm deprsi pernafasan dan konvulsi, hipotensi dan bradikardi (Sweetman, 2009).

 

2.3 Tinjauan Tentang Epinefrin

2.3.1 Sifat fisika kimia

Nama Kimia                    : (1R)-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(methylamino) ethanol

Pemerian                          : Serbuk kristal putih, berwarna bila terpapar udara dan cahaya (USP 32, Sweetman, 2009)

Kelarutan                         : Tidak larut dalam air, etanol 96% dan methylen klorida, larut dalam HCl (USP 32, Sweetman, 2009).

Titik lebur                        : 211-212°C (USP 32)

Stabilitas                          : berubah warna bila terpapar udara dan cahaya (USP 32)

2.3.3 Tinjauan farmakologi

Epinefrin adalah substansi endogen yang diproduksi oleh kelenjar adrenal dan memiliki efek psikologis yang penting. Digunakan juga sebagai direct acting sympathomimetic. Agonis poten pada ? dan ? adrenoreseptor, efek pada ? adrenoreseptor lebih tampak meskipun dengan dosis yang kecil. Efek utama dari epinefrin tergantung dosis dan termasuk :

-   Meningkatkan kecepatan dan kerja jantung : kontraksi (dengan dosis kecil meningkatkan tekanan sistolik, mengurangi tekanan diastole, keseluruhan tegangan perifer menurun, tetapi dengan dosis besar tekanan sistole dan diastole meningkat sebagai stimulasi dari peningkatan tegangan perifer reseptor alfa perifer).

-  Meningkatkan aliran darah ke otot (berkurang dengan dosis tinggi), menurunkan aliran darah ke ginjal, mukosa dan kulit, efek langsung terhadap aliran darah ke cerebral namun kecil.

- Relaksasi otot polos bronki

-  Hyperglikemi dan meningkatkan konsumsi oksigen karena efek metabolik

Epinefrin sering ditambahkan pada anastesi lokal untuk memperlambat difusi dan absorpsi, untuk memperpanjang durasi efek, dan mengurangi toksisitas. Kadar yang biasa digunakan adalah 1 dalam 200.000 (5 mcg/ml), epinefrin tidak boleh ditambahkan ketika terkait jantung, telinga, hidung, penis, atau scrotum karena resiko dari iskemi jaringan nekrosis. Konsentrasi lebih dari 1 dalam 80.000 (12,5 mcg/ml) biasa digunakan oleh dokter gigi yang mana dosis total yang diberikan kecil (Sweetman, 2009).

2.4 Tinjauan Tentang Bahan Tambahan

2.4.1 Asam sitrat

Asam sitrat secara luas digunakan pada formulasi sediaan farmasi atau pada produksi makanan, terutama untuk adjust pH pada larutan. Selain itu juga sebagai acidifying agent, antioksidan, chelating agent dan pengawet.  Dalam injeksi Lidokain HCl-Epinefrin, asam sitrat digunakan sebagai stabilisator (Rowe et al, 2009).

Sifat fisikokimia asam sitrat adalah:

-  Karakteristik           : Serbuk kristal putih, tidak berbau.

-  pKa 1                          : 3, 128 pada 25 oC

-  pKa 2                          : 4,761 pada 25 oC

-  pKa 3                          : 6,396 pada 25 oC

-  Melting point          : 153o C

-  Densitas                    : 1,65 g/cm3

-  Kelarutan                 : larut dalam 1: 1 etanol (95%), larut dalam 1 : 1 bagian air, sedikit larut dalam eter.

-   Stabilitas                 : Bila dipanskan hingga 40°C maka akan kehilangan airnya. Pengenceran dengan larutan aqua dapat menyebabkan fermentasi. Disimpan dalam wadah dingin dan kering

-   Inkompatibiitas   : Dengan potasium tartrat, karbonat dan bikarbonat, asetat dan sulfida. Dengan oksidator, reduktor, basa, dan nitrat.

(Rowe et al, 2009)

 

2.4.2 Sodium chlorida (NaCl)

NaCl secara luas digunakan pada formulasi sediaan parenteral dan nonparenteral, penggunaannya terutama sebagai pengisotonik larutan. Kadar yang digunakan sebagai pengisotonik pada sediaan intravena atau ophthalmic ? 0,9%.

-          Karakteristik               : Serbuk kristal putih, kristal tidak berwarna, berasa garam, pola kristal berbentuk struktur kubus.

-          pH                               : 6,7-7,3

-          Boiling point               : 1413°C

-          Melting point              : 804°C

-          Densitas                      : 0,93 g/cm3   , 1,09 g/cm3 (mampat)

-          Kelarutan                    : sedikit larut dalam etanol , 1 : 250 dalam etanol (95%), 1:10 dalam gliserin, 1: 2,8 dalam air, 1: 2,6 dalam air (100°C) .

-          Viskositas                    : 1,19 mPas (1,19 cP) untuk larutan 10% b/v

-          Stabilitas                     :Larutan NaCl dalam aqua stabil tetapi dapat menyebabkan peruraian pada partikel gelas tipe tertentu. Larutan NaCl dapat disterilisasi dengan autoklaf atau filtrasi. Penyimpanan material NaCl pada wadah tertutup, sejuk dan kering.

-          Inkompatibilitas          : Larutan NaCl korosif pada besi. Bereaksi membentuk presipitat dengan perak, timah dan garam merkuri. Kelarutan dari pengawet metyl paraben berkurang pada larutan NaCl (Rowe et al, 2009).

 

2.4.3 Na metabisulfit

Na metabisulfit digunakan sebagai antioksidan pada formulasi sediaan oral, parenteral dan topikal dengan kadar 0,01-1,0% b/v dan pada kosentrasi kira-kira 27% b/v pada injeksi intramuskular. Na metabisulfit juga memiliki aktifitas antimikroba dan memiliki aktifitas besar pada suasana asam, dan dapat juga digunakan sebagai pengawet pada sediaan oral seperti sirup.

-          Karakteristik               : Kristal prismatik, serbuk krital putih, berbau sulfur dioksida dan asam serta berasa garam.

-          pH                                   : 3,5-5,0 pada larutan 5% b/v suhu 20°C

-          Melting point              : 150°C

-          Kelarutan                    : sedikit larut dalam etanol (95%), mudah larut dalam gliserin, larut dalam air 1 : 1,9 dan 1 : 1,2 pada 100°C

-          Osmolaritas                :  1,38% b/v larutan isoosmotik .

-          Stabilitas                     : Paparan udara dan kelembaban menyebabkan Na metabisulfit teroksidasi menjadi Na sulfat dengan kristal yang hancur. Penambahan asam kuat pada padatan menyebabkan peruraian sulfur dioksida. Larutan yang disterilisasi dengan autoklaf harus di isi kedalam wadah yang udaranya telah diusir dan diisi dengan gas inert. Seperti nitrogen. Penambahan dekstrosa pada larutan Na metabisulfit berakibat pada penurunan stabilitas dari metabisulfit. Bulk harus disimpan pada wadah tertutup, telindung dari cahaya, sejuk dan kering.

-          Inkompatibilitas          : Na metabisulfit dapat bereaksi dengan obat-obat simpatomimetik dan obat lain derivat ortho atau para hidroksibenzil alkohol membentuk derivat asam sulfat yang sedikit berpengaruh atau tidak memiliki aktivitas farmakologi. Terutama pada epinefrin dan derivatnya. Penambahan Na metabisulfit inkompatibel dengan kloramfenikol yang mengakibatkan reaksi yang komplek. Na metabisulfit dapat bereaksi dengan rubber caps pada vial multidose, oleh sebab itu dipretreatment dengan larutan Na metabisulfat (Rowe et al, 2009).

2.5 Pencucian Kemasan dan Pengisian Cairan Injeksi Satu Line

Setiap tahapan dalam proses pembuatan injeksi Lidokain HCl-Epinefrine harus dimonitor dan dikendalikan agar resiko kontaminasi sekecil mungkin. Proses pencucian kemasan dan pengisian larutan merupakan salah satu proses yang harus mendapatkan perhatian ekstra. Metode pencucian kemasan dan pengisian cairan dalam satu line dicapai secara aseptik dalam suatu tahapan yang tak terputus tanpa terpapar oleh lingkungan yang tidak steril selama proses.

Metode ini menerapkan pencucian kemasan, sterilisasi dan pendinginan wadah dalam satu mesin dan dilanjutkan pengisian cairan dan penutupan wadah yang masih satu line dengan proses pencucian kemasan. Metode ini merupakan tindak lanjut dari pengembangan standar sterilitas yang lebih tinggi.

Keuntungan metode ini antara lain :

  • Jaminan sterilitas lebih tinggi
  • Jumlah mesin yang dibutuhkan lebih sedikit
  • Resiko kontaminasi lebih renda

 

 

BAB III

FORMULASI

3.1 Spesifikasi produk

Sediaan injeksi Lidokain HCl-epinefrin yang akan dibuat diharapkan mempunyai spesifikasi sediaan seperti data dibawah ini.

  1. Bentuk sediaan                    : Injeksi
  2. Pemerian                               :  Cairan jernih
  3. Bahan tiap satuan dosis   :  Lidokain HCl 2% dan epinefrin 1:80.000
  4. Rujukan                                  :  USP 32
  5. Karakteristik fisika kima  :
    1. Volume sediaan        : 2 ml
    2. pH                                  : 3,3-5,5
    3. logam berat               : bebas dari logam berat
    4. sterilitas                     : bebas dari mikroba
    5. endotoksin                : tidak lebih dari 0,25 EU/ml
    6. Pengambilan sampel      : metode random dengan rumus ?n +1
    7. Penyimpanan                    : penyimpanan pada suhu dibawah 30oC
    8. Spesifikasi kemasan dan penandaan : kemasan dalam bentuk ampul

3.2 Formula

Perhitungan konsentrasi NaCl yang harus ditambahkan agar sediaan isotonis

Metode Konsentrasi Molekul

EMC =       N × W      =        2 × 10       =  0,0738

BM                  270,8

=  0,3 – 0,0738     =   0,2262

Konsentrasi NaCl =  0,2262 × 58,5   =  6,61 g/dl  =  0,66% b/v

Formula serta bahan bahan yang digunakan untuk membuat injeksi Lidokain HCl-epinefrin

Tabel. 3.1 Formula Sediaan Injeksi Lidokain HCl-Epinefrin (Elakain®)

No Komponen Bahan % penggunaan 1 ampul 10000 ampul
1 Bahan aktif Lidokain HClEpinefrin 2 %1 : 80.000 40 mg15 mcg 400 g150 mg
2 Stabilizer Asam Sitrat 0.02 % 0.4 mg 4 g
3 Pengisotonis NaCl 0,66% 13,2 mg 132 g
4 Antioksidan Na Metabisulfit 0,05% 1 mg 10 g
5 Pelarut WFI ad 2 ml ad 20 L

 

 

BAB IV

PRODUKSI

4.1 Prosedur pembuatan

Prosedur pembuatan Sediaan injeksi Lidokain HCl-Epinefrin sebagai berikut:

4.1.1 Penimbangan

    1. Lidokain HCl              :  400 g
    2. Epinefrin                     : 150 mg
    3. Asam sitrat                  : 4 g
    4. NaCl                            : 132 g
    5. Na metabisulfit           : 10 g

4.1.2 Pembuatan

Pembuatan larutan injeksi Lidokain HCl – epinefrin dilakukan di area bersih, dimana untuk memasuki area bersih ini terlebih dahulu melalui ruang penyangga. Produk larutan injeksi Lidokain HCl – epinefrin disterilkan pada akhir proses. Untuk proses pembuatan larutan dan penyiapan komponen sebelum pengisian dilakukan di kelas D, sedangkan untuk proses pengisian produk di ruangan kelas A.

a. Proses Water Treatment

Sumber air yang digunakan berasal dari sumur artesis yang ditampung dalam storage tank. Air yang digunakan untuk produksi harus memenuhi persyaratan tingkat kesadahan yang rendah. Proses pretreatment bertujuan untuk menurunkan kesadahan air dari 20-25 odH menjadi 0 odH.

Raw water dari deep well, diinjeksi dengan Chlorine sebelum memasuki raw water tank bertujuan untuk membunuh bakteri. Setelah itu dialirkan menuju multimedia filter, untuk menangkap partikel berukuran besar, kotoran lain sehingga dihasilkan raw water yang jernih. Selanjutnya raw water dimasukkan water softener ke kolom resin anionik, berfungsi mengikat kation Ca2+ dan Mg2+. Dihasilkan softened water dengan hardness 0 °dH.

Softened water diinjeksi dengan Antiscalant untuk mencegah timbulnya endapan atau kerak; ditampung ke dalam filtered water tank. Menggunakan feed water pump, softened water dinjeksi Sodium metabisulphite untuk menetralisir kandungan Chlorine sebelum memasuki cartridge filter berukuran 5mm. Chlorine dapat menyebabkan kerusakan membran RO (Reverse Osmosis). Feed water (softened water yang sudah dinetralisir kandungan Chlorine-nya) dilewatkan membrane RO1 untuk menghasilkan permeate yang akan ditampung ke dalam Break tank sebagai feed water Osmotron (RO2). Osmotron menghasilkan purified water dengan proses softening, RO dan Electro-Deionization (EDI). Purified water yang dihasilkan ditampung ke dalam purified water tank dan selanjutnya disirkulasi kontinyu selama 24 jam dengan  Loopo (main loop system). RO1, Osmotron dan Loopo merupakan sistem yang terintegrasi. Loopo mensuplai kebutuhan purified water untuk produksi dengan parameter yang selalu termonitor. Purified water yang diperoleh digunakan untuk feed water WFI dan    Purified water didestilasi menggunakan alat Finn Aqua 75 (kecepatan 75 L/jam) dan mengalami destilasi 4 tingkat. Air yang masuk, diuapkan,  kemudian dikondensasi dan dipanaskan lagi pada kolom berikutnya. Proses ini diulang sampai 4 kali dan menghasilkan Water For Injection yang dapat digunakan untuk produk parenteral karena bebas bakteri dan pirogen.

b. Proses Produksi

Prosedur pembuatan

  1. Persiapan larutan pembawa

-          Pemeriksaan pH WFI (syarat 5-7)

-          Periksa mixing tank

-          Tambahkan WFI ± 90% dari volume akhir

  1. Persiapan zat aktif

-        Tambahkan Lidokain HCl ke dalam mixing tank, aduk hingga larut

-        Tambahkan asam sitrat ke dalam mixing tank, aduk hingga larut      dan homogen

-        Tambahkan Epinefrin ke dalam mixing tank, aduk hingga larut dan             homogen

-        Cek pH (Lidokain stabil pada pH 4-5)

  1. Persiapan bahan tambahan

-          Tambahkan Na metabisulfit ke dalam mixing tank, aduk hingga       larut dan homogen

-          Tambahkan NaCl ke dalam mixing tank, aduk hingga larut dan        homogen

-          Tambahkan WFI sampai volume akhir

-          Cek pH sediaan 3,3-5,5. Jika pH tidak memenuhi adjust dengan      10% HCl atau             10% NaCl

  1. Filtrasi larutan dengan membran penyaring ukuran 0,45 µm
  2. Pengemasan Primer

-          Periksa ampul yang telah dicuci dan disterilisasi

-          Periksa kebersihan filling machine dan daerah disekitar filling dan     sealing machine

-          Lakukan pengisian cairan injeksi ke dalam ampul

  1. Sterilisasi akhir

-          Lakukan sterilisasi akhir dengan autoklaf suhu 115°C selama 30 menit

4.2 In Process Control (IPC)

4.2.1 Pemeriksaan pH pada WFI

Cara kerja :

-          Bilas dan bersihkan elektrode pH dengan aquadest lalu keringkan dengan tissue

-          Celupkan electrode dalam larutan dapar pembanding lalu catat hasilnya (pHs)

-          Bilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aquadest lalu keringkan dengan tissue

-          Celupkan elektrode dalam WFI lalu catat hasilnya.

-          Syarat pH WFI adalah 5-7

 

4.2.2 Pemeriksaan konduktivitas WFI

-                      Ukur suhu dan konduktivitas WFI dengan menggunakan konduktiviti meter yang tidak tergantung suhu.

-                      Persyaratan konduktivit tidak melebihi yang ada pada tabel

Suhu Persyaratan konduktivitas
0 0,6
5 0,8
10 0,9
15 1,0
20 1,1
25 1,3
30 1,4
35 1,5
40 1,7
45 1,8
50 1,9
55 2,1
60 2,2
65 2,4
70 2,5
75 2,7
80 2,7
85 2,7
90 2,7
95 2,9
100 3,1

 

-                      Syarat konduktivitas WFI ? 1,3µS/ cm pada 25°C

 

4.2.3 Pemeriksaan endotoksin

Prosedur :

Masukkan ke dalam tabung reaksi (10 mm x 75 mm) atau vial uji sejumlah volume yang telah ditentukan dari control negative, kadar baku endotoksin, spesimen dan kontrol sediaan positif. Kontrol positif berisi bahan yang telah ditambahkan Baku Pembanding Endotoksin hingga ? tertentu. Tambahkan pereaksi LAL yang telah dikonstitusi. Campur spesimen, inkubasi dalam tangas air selama 60 menit ± 2 menit pada suhu 37° ± 1° C, tidak boleh ada gangguan dan secara hati-hati diangkat untuk diamati.

Reaksi positf ditandai dengan terbentuknya gel yang stabil dan akan tetap melekat pada dasar tabung bila dibalik 180°. Reaksi negatif ditandai dengan tidak terbentuknya gel atau terbentuk gel kental yang akan terlepas dari dasar tabung bila dibalik 180°.

Tetapkan titik akhir (uji positif yang terakhir dalam satu seri kadar yang menurun dari endotoksin, spesimen, atau spesimen yang telah ditambah endotoksin). Catat kadar titik akhir (e), tetapkan logaritmanya. Hitung rata-rata geometrik kadar titik akhir

Perhitungan kadar endotoksin (dalam unit per ml atau unit per g) :

Hitung kadar titik akhir (e) untuk tiap seri pengenceran dengan mengalikan ? dengan kebalikan faktor pengenceran titik akhir. Untuk WFI dipersyaratkan endotoksin < 0.25 Eu/mL

(Farmakope Indonesia ed.4, hal 907)

 

4.2.4 Uji mikrobiologi

IPC mikrobiologi dilakukan pada beberapa tahapan. Diantaranya IPC  proses washing dan sterilisasi-depirogenasi ampul. Pemeriksaan dilakukan dengan menswab bagian mulut ampul dengan batang swab yang telah dicelupkan pada media steril dan menanamkan sebuah ampul dalam media pada tabung reaksi. Pemeriksaan juga dilakukan pada lingkungan disekitar LAF.

 

4.2.5 Uji Volume

Ambil 5 injeksi atau lebih, ambil isi tiap wadah dengan alat suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih dari 3 kali volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor 21, panjang tidak kurang dari 2,5 cm. Gelembung udara dikeluarkan,masukkan sampel kedalam gelas ukur, ukur volumenya. Sediaan injeksi lidokain HCl dan epinefrin (cairan encer) dengan volume yang tertera pada penandaan adalah 2,0 ml maka kelebihan volume yang dianjurkan sebanyak 0,15 ml (Farmakope Indonesia ed.4, h.1044).

 

4.3 QC Pada produk jadi

4.3.1 Uji sterilitas

Inokulasi Langsung Ke dalam Media Uji

Pindahkan cairan dari wadah uji menggunakan pipet atau jarum suntik steril. Secara aseptis inokulasikan sejumlah tertentu bahan dari tiap wadah uji ke dalam tabung media. Campur cairan dengan media tanpa aerasi berlebihan. Inkubasi dalam media tertentu seperti tertera pada Prosedur Umum, selama tidak kurang 14 hari. Amati pertumbuhan media secara visual sesering mungkin sekurang – kurangnya pada hari ke 3, atau ke 4 atau ke 5, pada hari ke 7 atau hari ke 8 dan pada hari terakhir dari masa uji.

Jika zat uji menyebabkan media menjadi keruh, sehingga ada atau tidaknya pertumbuhan mikroba tidak segera dapat ditentukan secara visual, pindahkan sejumlah memadai media kedalam tabung baru berisi media yang sama, sekurangnya 1 kali antara hari ke 3 dan ke 7 sejak pengujian dimulai. Lanjutkan inkubasi media awal dan media baru selama total waktu tidak kurang dari 14 hari sejak inokulasi awal.

(Farmakope Indonesia ed.4, h.858)

 

4.3.2 Uji partikel asing

Dilakukan secara visual dengan di bawah cahaya lampu dengan latar belakang warna hitam untuk melihat partikel warna putih. Sedangkan untuk melihat partikel warna hitam digunakan latar belakang warna putih. Uji partikel asing dilakukan pada seluruh wadah.

 

4.3.3 Penetapan pH

Penetapan pH dengan menggunakan pH meter, spesifikasi sediaan dibuat pH 5 (rentang pH 3,3-5,5). Untuk evaluasi, pH larutan dicek dengan menggunakan pH meter.

Cara kerja :

-          Bilas dan bersihkan elektrode pH dengan aquadest lalu keringkan dengan tissue

-          Celupkan elektrode dalam larutan dapar pembanding lalu catat hasilnya (pHs)

-          Bilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aquadest lalu keringkan dengan tissue

-          Celupkan elektrode dalam sediaan lalu catat hasilnya.

 

4.3.4 Uji kebocoran

Ampul diletakkan dengan posisi terbalik dalam box karton yang telah dilapisi karton tebal, kemudian divakum selama 30 menit. Jika terjadi kebocoran, maka setelah divakum, ampul akan berada pada kondisi kosong akibat keluarnya larutan pada saat proses vakum.

 

4.3.5 Uji warna dan kejernihan

Pemeriksaan visual:  masukkan larutan sampel ke dalam  tabung gelas  uji yang cocok dengan latar belakang putih: larutan injeksi tidak berwarna merah muda, dan tidak ada endapan. Jika ada warna kuning  yang teramati dalam larutan sampel, tentukan absorbansi larutan sampel, dan larutan baku dalam 1-cm sel dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 460  nm: absorbansi larutan sampel tidak melebihi dari larutan baku.

 

4.3.6 Uji pirogen

Uji pirogen dimaksudkan untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat yang dapt diterima oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi. Pirogenitas dilihat dari peningkatan suhu tubuh kelinci.

Prosedur :

1 Kelinci ditempatkan satu ekor dalam satu kandang

2. Adaptasi suhu 20°-23° C tidak lebih dari 7 hari

3. Beda suhu tak boleh > 30C dari suhu yang ditetapkan

4. Pengujian ulang untuk seekor kelinci harus ? 48 Jam

5. Bila kenaikan suhu ? 0,6° C, maka istirahat kelinci selama 2 minggu

6. Perbedaan suhu antar kelinci dalam satu kelompok ? 1°C

7. Suhu masing-masing maksimum 39°C

8. Suntikkan larutan uji 10 ml per kg bb, melalui vena tepi telinga, 3 ekor

9. Rekam suhu pada jam ke 1 dan jam ke 3

 

Penafsiran hasil:

  1. Kenaikan suhu dianggap = nol
  2. Tak satupun kelinci suhunya naik ? 0,5°C
  3. Kalau ada yg naik lebih ? 0,5°C, diulang lagi dengan 5 kelinci, jadi total 8 kelinci
  4. Tidak lebih dari 3 kelinci yang naik 0,5°C atau lebih
  5. Total kenaikan 8 kelinci harus ? 3,3°C

(Farmakope Indonesia Edisi 4, hal 908)

 

4.4 InspectionPackaging

Setelah dilakukan proses sterilisasi dan proses vakum, ampul yang lolos uji vakum dan tidak bocor dilakukan pemeriksaan partikel asing baik berupa benang, beling atau kotoran hitam. Pada tahapan ini juga dilakukan IPC oleh bagian QC, dimana staff QC melakukan sampling pada ampul yang telah diviewing. Produk yang memenuhi syarat diberi label. Pada label sudah dicantumkan nomor batch, masa kadaluarsa dan juga HET.

Ampul tersebut kemudian dimasukkan dalam karton boks dimana dalam satu boks berisi 5 buah ampul, diberi leaflet serta penyekat atau layer. Kemudian dilakukan stamping barcode yang mencantumkan nomor barcode, nomor batch, expired date dan nomor box dan HET. Karton boks selanjutnya ditutup rapat dengan gum tape, kemudian disusun dalam palet-palet untuk selanjutnya dibawa ke gudang untuk dikarantina dengan diberi label sedang dalam pemeriksaan sambil menunggu proses released dari departemen QC.

 

 

BAB V

METODE ANALISIS

5.1 Penetapan Kadar Lidokain HCl : dengan kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT)

Fase gerak                     : buat campuran asam astetat glasial P : air (5:93), atur pH hingga 3,4 dengan NaOH  1 N. Campur lebih kurang 4 bagian volume larutan dengan 1 bagian volume asetonitril P, hingga waktu retensi lidokain lebih kurang 4-6 menit. Saring dengan penyaring membran (dengan porositas 1 µm atau lebih kecil).

Larutan baku                :   85 mg lidokain standar dalam 50 ml labu ukur. Larutkan dalam 0,5 ml HCl 1 N, jika perlu hangatkan dan encerkan dengan fase gerak ad tanda

Larutan uji                    : Buat larutan uji dari sampel dengan konsentrasi lidokain 2 mg/ml dalam fase gerak

Larutan resolusi            : Larutan metilparaben dengan kadar 220 µg per ml campur 2 ml dengan 20 ml larutan baku.

Kondisi KCKT           :

a. Detektor : UV ? 254 nm

b. Kolom : 3,9 mm x 30 cm, pengisi L1

c. Suhu : 20°-25° C (Pertahankan 1° pada suhu yang dipilih)

d. Flow rate     : 1,5 ml/menit

Prosedur : simpangan baku relatif dan penyuntikan ulang tidak lebih dari 1,5% . Lakukan kromatografi terhadap lebih kurang 20 µl. Larutan resolusi: rekam respon puncak seperti tertera pada prosedur: resolusi R antara puncak lidokain dan puncak metilparaben tidak kurang dari 3,0. Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (± 20µl) Larutan uji dan larutan baku ke dalam kromatograf, ukur respons puncak utama . Hitung jumlah dalam persentase dari C14H22N2O.HCl dalam tiap ml injeksi yang digunakan dengan rumus:

ru = respon puncak larutan uji

rs = respon puncak larutan baku

Cs= konsentrasi larutan baku (mg/ml)

Cu= konsentrasi larutan uji (mg/ml)

Mr1= berat molekul lidokain HCl (270,8)

Mr2= berat molekul lidokain (234,34)

Kriteria penerimaan 95-105%

 

5.2 Penetapan Kadar Efinefrin : dengan kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT)

Fase gerak : buat campuran asam asetat glacial P – air (5:93), atur pH hingga 3,4 dengan NaOH 1 N. Larutkan 1,1 g natrium 1-heptanasulfonat P ke  dalam larutan ini dan tambahkan 1,0 ml dinatrium edetat 0,1 M. Campur lebih kurang 9 bagian volume larutan ini dengan 1 bagian methanol P. hingga waktu retensi epinefrin lebih kurang 4-6 menit. Saring dengan filter mebran 1 µm atau lebih kecil.

Larutan baku : Epinefrin bitartrat standart larutkan dalam fase gerak dengan kadar 9 µg per ml. Pipet 10 ml larutan ini ke dalam labu ukur 50 ml, encerkan dengan fase gerak. (Konsentrasi 1,8 µg/ml)

Larutan uji : Ukur volume setara dengan lebih kurang 50 µg lidokain HCl, encerkan dengan fase gerak ad 50 ml (konsentrasi 1µg’ml).

Kondisi KCKT

a. Detektor : Elektrokimia (ECD) dengan tegangan +650 mV

b. Kolom : 3,9 mm x 30 cm, pengisi L1

c. Suhu : 20°-25° C (Pertahankan 1° pada suhu yang dipilih)

d. Flow rate : 1 ml/menit

Prosedur : suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (± 20µl). Hitung jumlah dalam mg  C9H13NO3 dalam tiap ml injeksi dengan rumus :

 

5.3 Verifikasi Metode Analisa

Verifikasi merupakan suatu uji kinerja metode standar. Verifikasi ini dilakukan terhadap suatu metode standar sebelum diterapkan di laboratorium Didalam verifikasi metode, kinerja yang akan diuji adalah keselektifan seperti uji akurasi (ketepatan) dan presisi (kecermatan). Dua hal ini merupakan hal yang paling minimal harus dilakukan dalam verifikasi sebuah metode.

Parameter yang diuji meliputi:

  1. Selektivitas
  2. Presisi
  3. Akurasi
  4. Linieritas
  5. Robustness dan ruggedness

 

5.3.1 Selektivitas

Selektivitas/ spesifisitas adalah kemampuan membedakan antara senyawa analit dengan derivat/ degradan/ metabolit atau senyawa pengganggu lainnya.

Cara menguji  dengan melakukan overlay antara spektra larutan baku standar Lidokain HCl dan Epinefrin dengan spektra larutan sampel. Kemudian dilakukan perhitungan match factor (MF) dan resolusi.

Match factor > 900 metode dikatakan selektif.

 

5.3.2 Presisi

Uji bertujuan mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen. Pengujian dilakukan bersamaan dengan akurasi dan menggunakan 3 tingkat konsentrasi yaitu 80%, 100%, dan 120% dengan replikasi 3 kali. Repeatability dinyatakan dengan nilai Simpangan Baku Relatif (SBR) dari 3 kali replikasi pada masing-masing tingkat konsentrasi.

Kriteria  penerimaan SBR < 2%.

 

5.3.3 Akurasi

  1. Ditimbang 3 macam kadar yaitu 80 %, 100 %, dan 120 % dari label, masing – masing kadar dilakukan replikasi sebanyak 6 kali
  2. Untuk perhitungan intermediate precision, didapatkan dari KV rata – rata persen recovery per hari.
  3. Untuk perhitungan repeatibility precision, didapatkan dari perhitungan KV dari tiap kadar 80 %, 100 %, dan 120 % untuk hari yang berbeda sehingga didapatkan 9 data.
  4. Akurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (% recovery), menggunakan rumus :

% recovery

Akurasi dihitung untuk tiga hari yang berbeda, dihitung rata – rata persen recovery-nya. Persyaratan % recovery = 98 – 102 % dengan persyaratan % KV < 2%

 

5.3.4 Linieritas

Linieritas adalah ukuran kemampuan (dalam range yg diberikan) dari suatu metode untuk memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional dengan konsentrasi (kadar) analit dalam sampel atau suatu metode yg harus diuji untuk membuktikan adanya hubungan linier antara konsentrasi analit & respon detektor.

Linieritas dibuat dengan membuat larutan baku standar dengan konsentrasi berbeda. Dibuat garis regresi peak terhadap konsentrasi. Kriteria penerimaan yang diterima jika nilai r lebih besar dari r tabel atau Vxo < 5%.

 

5.3.5 Robustness dan ruggedness

  1. Robustness

Uji kesesuaian hasil, dimana dilakukan pada satu tempat laboratorium dengan analis yang sama tetapi dilakukan uji pengaruh parameter-parameter tertentu tetapi hasil análisis menunjukkan hasil yang reprodusible.

  1. 2. Ruggedness

Memberikan hasil yang reprodusible pada penetapan kadar kadar dimana teradapat variasi kondisi análisis antara lain laboratorium, analis, alat, reagent, dan hari yang berbeda.

 

5.4 Validasi Proses

Validasi proses dilakukan untuk memberikan jaminan bahwa proses manufacturing atau packaging dapat secara konsisten menghasilkan suatu produk yang berkualitas.

Pengamatan selama proses validasi ditekankan pada parameter kritis pada proses pembuatan obat yang dapat berpengaruh terhadap kualitas produk apakah sudah sesuai dengan  kriteria penerimaan yang telah ditetapkan. Data yang diperoleh harus dikumpulkan dan dicatat. Deviasi yang terjadi yang harus didokumentasikan, kemudian dilakukan evaluasi sehingga didapatkan suatu kesimpulan.

Dalam pelaksanaan validasi proses untuk sediaan injeksi Lidokain HCl dan epinefrin ini menggunakan pendekatan Prospective Validation yaitu untuk produksi baru yang belum dipasarkan dan divalidasi memerlukan 3 batch berturut-turut (Huber, 2007).

 

5.5 Cleaning Validation

Cleaning validation atau validasi pembersihan peralatan dilakukan untuk membuktikan bahwa proses pembersihan telah efektif dan konsisten dalam menghilangkan sisa-sisa bahan aktif dari proses produksi sebelumnya maupun sisa-sisa bahan pembersih dan mikroorganisme. Tujuan validasi pembersihan peralatan adalah untuk mencegah adanya cross contamination dan untuk membuktikan efektifitas prosedur pembersihan.

Validasi ini dilakukan pada tiga batch produk yang sama berturut-turut terhadap alat-alat produksi dan pengemasan primer, terutama pada bagian yang kontak langsung dengan produk.


BAB VI

UJI STABILITAS

Uji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka waktu tertentu dengan pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Selain itu, uji stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk.

Metode uji stabilitas yang digunakan ada dua yaitu:

1.   Penyimpanan waktu dipercepat (Accelerated Test)

Sediaan disimpan dalam climatic chamber pada suhu 40?C ± 2?C dan pada kelembaban relatif/Relatif Humidity 75 % ± 5 %. Interval waktu pengujiannya adalah 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24 bulan.

2.   Penyimpanan waktu diperpanjang (Room Temperature Test)

Sediaan disimpan pada suhu 30?C ± 2?C dan pada kelembaban relatif/Relatif Humidity 65 % ± 5 % selama 6 tahun. Interval waktu pengujiannya adalah 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72 bulan.

 

6.1 Tes Material

Tabel 6.1 Tes Material

Batch No. Packaging type Kondisi/periode penyimpanan
001002

003

AmpulAmpul

Ampul

Real time (36 bulan), Accelerate(6 bulan)Real time (36 bulan), Accelerate (6 bulan)

Real time (36 bulan), Accelerate (6 bulan)

 

6.2 Rencana Pengambilan Sampel

Tabel 6.2 Rencana Pengambilan Sampel

Kondisi Penyimpanan Interval sampling
Real time30oC± 2?C / 65% ± 5 %  RH Bulan ke 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72
Accelerated40oC± 2?C / 75% ± 5 %  RH Bulan ke- 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24

 

 

6.3 Test yang Dilakukan

Departemen QA/QC bertanggung jawab dalam penyimpanan dan test sampel dengan menggunakan kondisi penyimpanan dan metode tes yang sudah valid. Sample diambil dari tempat penyimpanan sesuai dengan periode tanggal yang telah dijadwalkan dan menjaga kondisi suhu sediaan tidak berubah melebihi 5oC dari suhu penyimpanan sampai analisis dilakukan.

Analisis sebaiknya disimpulkan tidak lebih dari 4 minggu setelah sampel keluar dari tempat penyimpanan.

Berikut test yang dilakukan selama uji stabilitas:

Test fisik

-            Penampakan fisik             : larutan jernih

-            Volume larutan rata-rata  : 2,15 ml

-            pH                                                : 3,5 – 5,5

-          Jumlah partikel larutan      : untuk partikel 10µm, tidak lebih dari 25/ml     untuk partikel 25 µm, tidak lebih dari 3/ml

Kandungan :

-            Lidokain HCl                   : 95 – 105% dari yang tertera pada tabel

-            Epinefrin                          : 95 – 105% dari yang tertera pada tabel

Uji kemurnian:

-            Substansi organik

-            Logam berat

-            Besi

-            Kalsium

-            Magnesium

-            Ammonium

-            Sulfat

Produk dinyatakan stabil apabila hasil uji memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

 

 

BAB VII

KEMASAN

7.1 Definisi

Pengemasan adalah seni dan teknologi dari suatu kegiatan atau proses perlindungan produk selama distribusi, saat penyimpanan, penjualan, sampai dengan produk digunakan. Pengemasan dapat dilakukan dengan menggunakan media yang biasa disebut kemasan. Proses pengemasan meliputi kegiatan merancang kemasan, evaluasi kemasan, dan produksi kemasan . Pada industri farmasi, kegiatan pengemasan suatu produk obat merupakan tahap penting yang tidak luput dari proses evaluasi demi menjaga kualitas produk. Tujuan dari pengemasan suatu produk obat antara lain:

1. Perlindungan fisik produk

Kemasan dapat melindungi produk dari bahaya benturan, getaran, tekanan dan suhu.

2. Penghalang

Kemasan dapat melindungi produk dari oksigen yang menyebabkan terjadinya oksidasi, uap air, kelembaban, dan debu.

3. Penghalang aglomerasi produk

Produk obat jadi dan bulk, dan bahan baku sangat riskan dapat terjadi aglomerasi antar partikelnya. Dengan dibuatkan kemasan tersendiri dapat mencegah terjadinya aglomerasi produk

4. Sebagai sarana informasi

Pada kemasan umumnya tercantum cara penggunaan, indikasi, pabrik pembuat, tanggal kadaluarsa, dan harga. Informasi-informasi tersebut sangat penting dan dibutuhkan oleh konsumen.

5. Marketing

Dari kemasan suatu produk obat dapat digunakan sebagai sarana marketing untuk menarik minat konsumen.

6. Keamanan

Kemasan produk dapat digunakan sebagai sarana pengaman produk dari pemalsuan produk obat dan dapat juga sebagai sarana penjamin keaslian produk obat.

7. Kemudahan

Dengan penggunaan kemasan memudahkan suatu produk obat untuk dapat di distribusi, disimpan, dipajang, dijual, dibuka, ditutup kembali, dan sampai dengan produk digunakan kembali

8. Regimentasi Dosis

Untuk produk obat yang dosis tunggal, akan lebih efisien dan efektif bila kemasan dibuat individu. Secara tidak langsung dapat meningkatkan kepatuhan pasien.

 

7.2 Tipe Kemasan

Pada industri farmasi, penggunaan kemasan merupakan suatu hal yang mutlak untuk dapat menjaga stabilitas, mutu fisik obat, dan sebagai sarana pengenalan produk kepada masyarakat. Dikenal ada tiga (3) macam kemasan (Gibson, 2001) :

1. Kemasan Primer (Immediate Container)

Kemasan primer adalah kemasan yang langsung bersentuhan dengan produk. Kemasan primer yang digunakan haruslah yang inert, tidak mudah sobek/bocor, serta aseptabel bagi konsumen. Diperlukan optimasi dan evaluasi menyeluruh terhadap material kemasan primer mengingat pentingnya fungsi dari kemasan primer. Kemasan primer dapat terbuat dari plastik (polymer), kaca, dan aluminium foil.

2. Kemasan Sekunder (Secondary Container)

Kemasan sekunder adalah kemasan di luar kemasan primer (innerbox). Dapat terbuat dari karton dupleks. Pada kemasan sekunder tercantum informasi mengenai produk, meliputi tanggal kadaluarsa, pabrik pembuat/logo pabrik, tanggal pembuatan, HET, indikasi, nomer registrasi produk, nomer bets, aturan pakai, dan petunjuk penyimpanan produk.

3. Kemasan tersier (Tertiary Container)

Kemasan tersier adalah kemasan yang berada paling luar. Kemasan tersier di buat untuk memudahkan distribusi (dalam jumlah banyak), memudahkan penyimpanan, dan dapat juga sebagai pelindung pertama terhadap faktor eksternal yang mungkin dapat terjadi terhadap produk.

 

7.3 Kemasan Injeksi Lidokain HCl-Epinefrin

7.3.1 Kemasan primer

Seperti yang disyaratkan pada Farmakope Indonesia Ed 4 maupun USP 32, bahwa kemasan primer untuk injeksi lidokain HCl dan epinefrin adalah kaca tipe I yang tidak tembus cahaya. Wadah kaca tipe I terbuat dari bahan borosilikat dengan kandungan Na2O yang rendah. Kaca borosilikat dengan kandungan Al2O3 yang tinggi (6%), tahan terhadap produk alkali. Kaca tipe I sesuai untuk ampul, vial, peralatan infuse atau cairan parenteral voume besar.

7.3.2 Kemasan sekunder

Kemasan sekunder yang akan digunakan pada produk injeksi Elakain® Lidokain HCl 2% dan epinefrin 1:80.000 adalah karton dupleks. Keunggulannya adalah lebih tebal, kuat dan tidak mudah rusak oleh tekanan. Kemasan sekunder pada produk produk injeksi Elakain® Lidokain HCl 2% dan epinefrin 1:80.000 merupakan kemasan dengan desain menarik dan atraktif tanpa menghilangkan fungsi utama dari kemasan sekunder.

7.3.3 Kemasan tersier

Kemasan tersier yang akan digunakan pada produk injeksi Elakain® Lidokain HCl 2% dan epinefrin 1:80.000 adalah kemasan karton / kardus. Kemasan tersier berfungsi untuk memudahkan dan mengamankan produk saat distribusi dan penyimpanan.

7.3.4 Leaflet / Brosur

Leaflet atau brosur adalah keterangan tertulis dari produsen terhadap produk yang berisikan kandungan bahan aktif produk; farmakologi bahan aktif; indikasi; aturan pakai; efek samping; peringatan; cara penyimpanan; serta identitas produsen.

 

 

BAB VIII

REGISTRASI PRODUK

Dalam proses registrasi produk, larutan injeksi Lidokain HCl-Epinefrin yang dibuat termasuk dalam kategori 4 dengan nama dagang. Langkah langkah yang dilakukan dalam registrasi larutan injeksi Lidokain HCl-Epinefrin adalah sebagai berikut:

Registrasi obat diajukan kepada Kepala Badan POM. Registrasi dilakukan dalam dua tahap, yaitu pra-registrasi dan penyerahan berkas registrasi. Penyerahan berkas registrasi dilakukan dengan menggunakan formulir registrasi dan disket, dilengkapi dengan dokumen-dokumen penunjang sesuai ketentuan yang berlaku. Data dan segala sesuatu yang berhubungan dengan penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga kerahasiaannya oleh Kepala Badan POM.

 

8.1 Pra registrasi

Pra-registrasi adalah prosedur registrasi yang dilakukan untuk menentukan jalur evaluasi dan kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori kategori 4. Pengajuan pra-registrasi disertai dengan penyerahan dokumen pra-registrasi dan dilengkapi dengan bukti penulusuran nama obat. Nama obat merupakan nama dagang berdasarkan Pedoman Umum Nama Obat. Dokumen pra-registrasi digunakan untuk pertimbangan penetapan jalur evaluasi dan dilengkapi dengnan laporan administratif. Jika diperlukan, kriteria penetapan jalur evaluasi dilengkapi dengan rincian laporan independen. Hasil pra-registrasi diberitahukan secara tertulis kepada pendaftar dan bersifat mengikat.

Dokumen pra-registrasi terdiri dari:

  1. Dokumen teknis

Dokumen teknis yang harus disertakan dalam pra registrasi larutan injeksi Lidokain HCl-Epinefrin yang merupakan prduk kategori 4 adalah sebagai berikut:

  • Ringkasan produk yang didaftarkan
  • Dokumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi
  • Kelengkapan data mutu dan teknologi
  • Spesifikasi dan prosedur tetap metoda pengujian bahan baku dan obat
  • Protokol uji stabilitas obat

b.    Dokumen administrasi

Larutan injeksi Lidokain HCl-Epinefrin yang akan didattarkan merupakan obat produksi dalam negeri tanpa lisensi. Dokumen administrasi yang harus disertakan adalah sebagai berikut.

  • Izin industri farmasi
  • Sertifikat Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) untuk bentuk sediaan larutan injeksi Lidokain HCl-Epinefrin
  • Jalur evaluasi untuk larutan injeksi Lidokain HCl-Epinefrin adalah jalur 3 yaitu jalur 300 hari kerja.

8.2 Registrasi

Pengajuan registrasi dilakukan dengan menyerahkan berkas registrasi dengan mengisi formulir registrasi dan disket disertai bukti pembayaran biaya evaluasi dan pendaftaran, dan hasil pra registrasi. Formulir registrasi atau disket disediakan oleh Direktorat Penilaian Obat dan Produk Biologi. Kita diwajibkan membayar biaya evaluasi. Biaya evaluasi sesuai dengan Ketentuan Peraturan Pemerintah tentang Tarif Atas Jenis Penerimaan Negara Bukan Pajak (PNBP) yang berlaku pada Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Untuk keperluan evaluasi mutu,kita harus menyerahkan contoh obat untuk tiga kali pengujian dan bahan baku pembanding sesuai spesifikasi dan metode pengujian larutan injeksi Lidokain HCl-Epinefrin. Pelaksanaan penyerahan contoh dan bahan baku obat akan ditetapkan tersendiri oleh Kepala Badan POM. Registrasi obat harus menyertakan lampiran yang telah ditentukan pada Lampiran 8 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

8.3 Berkas Registrasi

Berkas registrasi terdiri atas formulir registrasi dengan dokumen administratif dan dokumen penunjang. Dokumen administratif merupakan yang harus dilengkapi untuk registrasi obat. Dokumen penunjang terdiri dari dokumen mutu dan teknologi untuk menjamin mutu; dokumen uji pra klinik yang menggambarkan farmakodinamik, farmakokinetik maupun toksisitas yang aman, sebelum diuji coba pada manusia dan matriks laporan uji klinik; dan dokumen uji klinik harus dapat membuktikan efikasi dan keamanan obat jadi secara meyakinkan dan matriks laporan uji klinik.

Formulir registrasi harus dilengkapi dengan rancangan kemasan yang meliputi etiket, dus/bungkus luar, strip/blister, catch cover dan kemasan lain sesuai ketentuan tentang pembungkusan dan penandaan yang berlaku, yang merupakan rancangan kemasan obat yang akan diedarkan dan dapat dilengkapi dengan rancangan warna dan brosur yang merupakan informasi mengenai obat.

Untuk registrasi baru, berkas yang kita serahkan terdiri dari disket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B1, Formulir B2, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, Formulir C2, Formulir C3, Formulir D dan dokumen penunjang registrasi baru utuk masing-masing kategori sesuai Lampiran 16 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Berkas registrasi obat copy dengan zat aktif yang telah ada Standar Informasi Elektronik (STINEL), terdiri atas diket yang telah diisi sesuai data pada Formulir A, Formulir B2 1-13, serta berkas Formulir A, Formulir B1, Formulir B2 14, Formulir B3, Formulir B4, Formulir C1, dan Formulir D.

8.4 Pengisian Formulir

`           Pengisian formulir registrasi dan dokumen registrasi mengikuti ketentuan sebagai berikut: pengisian formulir registrasi harus menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris; dokumen registrasi dapat menggunakan bahasa Indonesia atau bahasa Inggris. Pedoman pengisian formulir registrasi sesuai Lampiran 19 sedangkan dalam pengisian formulir registrasi penulisan zat aktif dan zat tambahan sesuai dengan Lampiran 20 Keputusan Kepala Badan POM RI No. HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

 

BAB IX

PEMBAHASAN

Lidokain adalah derivat asetanilida yang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi permukaan maupun infiltrasi. Lidokain tidak larut dalam air, oleh karana itu digunakan lidokain HCl yang lebih larut dalam air. Dalam pengembangan produk kali ini bahan aktif yang digunakan adalah Lidokain HCl yang dikombinasi dengan epinefrin. Kombinasi Lidokain HCl dan efinefrin sebagai anastesi lokal dapat memperpanjang lama kerja dari lidokain. Sebagai anastesi lokal, pemberian kombinasi Lidokain HCl dengan epinefrin melalui rute intramuskular atau subkutan memiliki onset of action yang cepat.

Lidokain HCl yang dikombinasi dengan epinefrin dapat menyebabkan perubahan pH dari larutan tersebut menjadi lebih tinggi, oleh karena itu digunakan bahan tambahan asam sitrat sebagai stabilizer. Permasalahan lainnya yaitu ketidakstabilan epinefrin di udara. Oleh karena itu ditambah antioksidan Na metabisulfit sebesar 0,05%. Digunakan antioksidan Na metabisulfit karena memiliki potensial oksidasi lebih rendah dibandingkan dengan epinefrin. Selain itu dipilih bentuk garamnya, karena bila diberikan antioksidan bisulfit maka menyebabkan epinefrin menjadi inaktif. Sedangkan kestabilan terhadap cahaya dapat diatasi dengan penggunaan ampul berwarna gelap serta penyimpanannya tidak boleh terkena sinar matahari secara langsung.

Pada sediaan parenteral, penggunaan bahan tambahan diusahakan seminimal mungkin. Pada formula, ditambahkan NaCl sebagai bahan pengisotoni agar tidak menimbulkan rasa tidak nyaman saat dilakukan penginjeksian sediaan pada pasien. Penambahan antimikroba atau bahan pengawet pada sediaan ini  tidak perlu karena ditujukan untuk penggunaan single dose. Selain itu, cara sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu 115°C selama 30 menit memiliki nilai SAL yang tinggi.

Titik kritis dari pembuatan sediaan injeksi adalah pencampuran bahan aktif, homogenitas, pH dan sterilitas sediaan. Titik titik kritis tersebut akan sangat mempengaruhi kualitas sediaan yang dihasilkan, sehingga dapat berpengaruh juga terhadap release tidaknya produk ke pasaran.

Setelah dimixing, kemudiaan cairan injeksi di filling ke dalam ampul yang telah di washing dan disterilisasi. Namun sebelum di filling ke dalam ampul, harus telah melalui uji pH. Ampul yang digunakan adalah ampul amber, karena sifat dari epinefrin yang tidak stabil terhadap cahaya. Dalam hal ini mesin washing dan filling sealing ampul dibuat satu line, sehingga dapat mengurangi kontaminasi. Namun disisi lain harus diperhatikan kesinambungan kedua mesin tersebut.

Penggunaan mesin washing dan filling memiliki beberapa kelebihan diantaranya dapat mengurangi resiko kontaminasi, jaminan sterilitas yang tinggi dan membutuhkan sedikit operator dibandingkan bila dilakukan secara konvensional dimana pencucian wadah dan pengisian dilakukan di mesin yang berbeda.

Karena merupakan sediaan steril, maka harus diperhatikan pada saat pengisian cairan injeksi ke dalam ampul. Filling cairan harus tepat volume nya dan jangan sampai mengenai dinding ampul karena dapat menyebabkan hitam pada saat sealing ampul, dan yang paling kritis adalah pada saat sealing ampul. Ampul harus tertutup sempurna sehingga tidak terjadi kebocoran.

Sterilisasi injeksi lidokain HCl dan epinefrin dilakukan dengan sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu 115°C selama 30 menit. Tahapan proses yang dilalui injeksi setelah di sterilisasi adalah vakum kebocoran, dan uji partikel asing.

Validasi pada pembuatan sediaan injeksi lidokain HCl dan epinefrin ini adalah prevalidasi, validasi proses, dan validasi metode analisis. Validasi merupakan hal yang dipersyaratkan dalam CPOB karena akan menjamin konsistensi dari produk yang dihasilkan.

Uji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka waktu tertentu dengan pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Selain itu, uji stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. Uji stabilitas dilakukan dalam bentuk real term dan accelerated.

Sediaan injeksi merupakan sediaan steril, karena itu perlu uji sterilitas sebelum sediaan tersebut di releas. Uji sterilitas injeksi lidokain dan epinefrin ini dilakukan pada media pertumbuhan bakteri dan media pertumbuhan jamur. Waktu inkubasi tergantung pada metode uji. Dalam hal ini digunakan metode uji inokulasi langsung, sehingga dibutuhkan waktu inkubasi selama 14 hari. Sediaan dapat di releaes bila hasil uji sterilitas menunjukkan tidak ada pertumbuhan mikroorganisme maupun jamur.

 

 

BAB X

KESIMPULAN DAN SARAN

10.1 Kesimpulan

1) Berdasarkan makalah pengembangan produk ini mahasiswa mampu mendapatkan gambaran dan pengetahuan secara menyeluruh tentang tahap-tahap pengembangan produk, produksi sampai registrasi obat yang dikembangkan sehingga obat mendapatkan ijin untuk edar.

2) Kombinasi Lidokain HCl dan efinefrin sebagai anastesi lokal dapat memperpanjang lama kerja dari Lidokain HCl.

3) Validasi dalam proses pembuatan sediaan dilakukan untuk menjamin produk yang dihasilkan memiliki konsistensi dalam hal kualitas.

 

10.2 Saran

Diperlukan suatu pengembangan formulasi sediaan Lidokain HCl-Efinefrin yang lebih lanjut untuk menghantarkan bahan aktif Lidokain HCl dan Epinefrin sehingga dapat meminimalkan efek samping yang dihasilkan.


 

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 1995. Farmakope Indonesia Edisi 1V. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia

Anonim, 2008. The United State Pharmacopeia 32nd Edition

Ansel, H.C., 1989. Introducing to Pharmaceutical Dosage Form, terjemahan Farida Ibrahim, Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi ke empat. Jakarta : Universitas Indonesia Press.

Catterall, W.A., and Mackie, K. 2006. Goodman and Gillman’s The Pharmacological Basis of Theraupetics 11th

Ludwig Huber., Validation and Qualification in Analytical Laboratories. 2nd Edition: New York : Informa Healthcare.

Niazi, S.K., 2009. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations Sterile Product. New York: Informa Healthcare Inc

Rowe, R.C., Sheskey, P.J., and Quinn, M.E. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipient Sixth Edition. London : Pharmaceutical Press.

Sweetman, S.C., 2009. Martindale: The Complete Drug Reference Thirty-Sixth Edition. London : Pharmaceutical Press.

Yuwono, M and Indrayanto, G, Validation of Chromatographic. In : Methods of Analysis in Profile of Drug Subtances, Exipients, And Related Methology Vol. 32. 2005.New Jersey : center for pharmaceutical phisics.

 

 

 

 

Category: Herbal

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *