smartdetox contact
apotik online terpercaya

nikotin 4 mg dalam bentuk sediaan tablet sublingual sebagai terapi menghentikan kebiasaan merokok

| June 29, 2012 | 0 Comments

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Merokok merupakan salah satu penyebab kematian terbesar di dunia. Adapun penyebab utama akibat merokok adalah timbulnya berbagai penyakit diantaranya penyakit kanker, jantung, paru-paru, dan stroke. Namun, meskipun sudah diketahui bahaya dari merokok tetapi jumlah perokok bukan semakin menurun melainkan semakin meningkat dan usia merokok semakin bertambah muda  (Komalasari dan Helmi, 2000).

Hal ini dapat dilihat dari tingginya konsumsi tembakau di Indonesia. Pada tahun 2002, Indonesia menempati urutan kelima sebagai negara dengan konsumsi tembakau tertinggi di dunia. Konsumsi tembakau tersebut mengalami peningkatan tajam dalam kurun waktu 30 tahun terakhir. Dari 33 milyar batang per tahun pada tahun 1970 menjadi 217 milyar batang pada tahun 2000. Selain peningkatan jumlah konsumsi tembakau, prevalensi merokok di kalangan orang dewasa juga meningkat, dari 26,9 % pada tahun 1995 menjadi 31,5% pada tahun 2001. Bahkan sebagian besar di antara perokok tersebut (68,8%) mulai merokok pada saat masih anak-anak atau remaja. Berikut daftar tabel 10 negara dengan konsumsi rokok tertinggi di dunia pada tahun 2002 (Depkes RI, 2003).

 

Tabel 1.1 10 negara  konsumsi rokok tertinggi di dunia pada tahun 2002

No Negara Milyar Batang
1 Republik Rakyat Cina 1.697.291
2 Amerika Serikat 463.504
3 Rusia 375.000
4 Jepang 299.085
5 Indonesia 181.985
6 Jerman 148.400
7 Turki 116.000
8 Brazil 108.200
9 Italia 102.357
10 Spanyol 94.309

Namun demikian, bukan berarti para perokok tersebut tidak berusaha untuk berhenti merokok. Hanya saja, dengan adanya ketergantungan terhadap nikotin dan withdrawal syndrome menyebabkan berhenti merokok bukanlah usaha mudah. Ketergantungan ini dipersepsikan sebagai kenikmatan yang memberikan kepuasan psikologis. Gejala ini dapat dijelaskan dari konsep tobacco dependency (ketergantungan rokok). Artinya, perilaku merokok merupakan perilaku yang menyenangkan dan bergeser menjadi aktivitas yang bersifat obsesif. Hal ini disebabkan sifat nikotin adalah adiktif. Jika dihentikan secara tiba-tiba akan menimbulkan stress (Komalasari dan Helmi, 2000).

Hasil survei yang dilakukan oleh LM3 (Lembaga Menanggulangi Masalah Merokok) menunjukkan dari 375 responden, 66,2% perokok pernah mencoba berhenti merokok tetapi gagal. Kegagalan ini disebabkan oleh berbagai hal yaitu: 42,9% tidak memahami caranya, 25,7% sulit berkonsentrasi, dan 2,9% terikat oleh sponsor rokok. Sementara itu, di antara mereka yang berhasil berhenti merokok sebagian disebabkan oleh kesadaran diri sendiri (76%), sakit (16%), dan tuntutan profesi (8%). Namun, banyak di antara responden tersebut yang kembali merokok (relapse) sebelum berhasil untuk berhenti (Fawzani dan Triratnawati, 2005).

Di Indonesia, terapi berhenti merokok (smoking cessation) sendiri belum banyak dikenal oleh masyarakat (Fawzani dan Triratnawati, 2005). Terapi berhenti merokok terdiri dari terapi farmakologi dan non farmakologi yang dapat dilakukan untuk meningkatkan kemampuan menahan keinginan untuk merokok dan yang paling efektif adalah dengan menggabungkan kedua metode tersebut. Terapi non farmakologi meliputi konseling dan pembentukan kelompok pendukung. Sedangkan first line untuk terapi farmakologi adalah penggunaan nicotine replacement therapy (NRT) yang tersedia dalam berbagai bentuk seperti permen karet/gum, patch transdermal, inhaler, nasal spray, tablet hisap, dan tablet sublingual. Bentuk patch mudah digunakan sehingga dapat meningkatkan compliance pasien namun dapat menimbulkan efek iritasi lokal pada kulit. Permen karet sering kali memberikan rasa yang tidak nyaman pada penggunaanya sehingga kurang disukai. Nasal spray  memiliki onset yang cepat namun dapat menimbulkan iritasi lokal. Demikian juga inhaler yang dapat menimbulkan iritasi lokal pada mulut dan tenggorokan (Sweetman, 2007).

Dibandingkan bentuk sediaan lain, sediaan tablet merupakan sediaan yang paling banyak dipilih untuk pengobatan. Hal ini disebabkan sediaan tablet memiliki beberapa kelebihan antara lain dalam hal kemudahan dan kenyamanan dalam penggunaannya, penggunaan dosis yang lebih tepat, dan ketahan fisik yang baik. Selain itu, biaya produksi bentuk sediaan tablet relatif lebih murah dibandingkan dengan bentuk sediaan lainnya serta dapat disesuaikan dengan tujuan pemakaian dan kebutuhan. Sediaan tablet ada berbagai jenis yaitu tablet oral untuk di telan, tablet yang digunakan dalam rongga mulut, hingga tablet yang dibuat larutan terlebih dahulu seperti tablet effervescent (Lachman et al., 1994). Oleh sebab itu, bentuk sediaan yang akan dikembangkan adalah bentuk sediaan tablet yaitu tablet sublingual karena mudah digunakan sehingga dapat meningkatkan compliance pasien, onset yang cepat dan memberikan bioavailabilitas yang lebih baik karena terhindar dari metabolisme lintas pertama.

Nikotin merupakan cairan viskus higroskopis yang mudah menguap sehingga sangat sulit untuk dibuat tablet. Oleh karena itu, digunakan nikotin yang sudah dibentuk menjadi padatan agar mudah ditabletasi. Oleh karena tablet sublingual dirancang untuk larut di bawah lidah maka dipilih nikotin berbentuk padat yang memiliki kelarutan tinggi dalam air seperti dalam bentuk garam. Sehingga nikotin yang digunakan kali ini adalah nikotin bitartrat dengan jumlah yang disesuaikan dengan nikotin murni.

Pembuatan tablet nikotin ini dilakukan dengan menggunakan metode granulasi basah. Hal ini karena dengan granulasi basah dosis nikotin yang kecil dapat ditingkatkan homogenitasnya disebabkan dengan menggunakan metode granulasi basah terjadi pembentukan massa dari campuran serbuk kering dengan larutan pengikat. Kelebihan pembuatan granul dengan metode granulasi basah antara lain dapat meningkatkan sifat alir, memperbaiki karakteristik kompresi, distribusi warna dan bahan obat lebih baik, mengurangi debu, mencegah segregasi campuran serbuk serta membuat permukaan yang hidrofobik menjadi hidrofilik (Aulton, 2002).

 

1.2 Tujuan

Mengembangkan produk sediaan farmasi yang mengandung bahan aktif nikotin 4 mg dalam bentuk sediaan tablet sublingual yang dimulai dari praformulasi sampai proses registrasi obat.

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1       Tinjauan tentang Bahan Aktif

2.1.1   Tinjauan Sifat Fisika Kimia Nikotin

  1. Nama bahan obat        : Nikotin Bitartrat / Nicotine Bitartrate
  2. Nama kimia                 :
  • Pyridine,3-[(2S)-1-methyl-2-pyrrolidinyl]-,(2R,3R)-2,3dihydroxybutane dioate(1:2), dihydrate
  • Nicotine L-(+)-tartrate(1:2), dihydrate
  1. Struktur kimia             :

*

*

  1. Rumus molekul           : C10H14N2 * 2C4H6O6 * 2H2O
  2. Berat molekul              : 498,4
  3. Pemerian                      : Serbuk putih atau putih tulang
  4. Kelarutan                     : Mudah larut dalam air
  5. Titik lebur                    : Sekitar 90 oC
  6. Penyimpanan               : Disimpan dalam wadah yang tertutup rapat

 

2.1.2    Farmakologi Nikotin

  1. Mekanisme aksi

Menstimulasi reseptor nikotin di otak dan selanjutnya menyebabkan pelepasan dopamin. Hal ini bersamaan dengan kerja nikotin perifer dapat mengurangi gejala withdrawal pada perokok yang berusaha untuk berhenti merokok. NRT mungkin tidak dapat mengeliminasi semua gejala tersebut sebab tidak ada satu sediaan nikotin pun yang penghantarannya dapat mencapai kadar yang tinggi dalam waktu singkat seperti ketika asap rokok terhirup (Molyneux, 2004).

 

  1. Indikasi

Nikotin dalam bentuk NRT digunakan untuk mengatasi gejala withdrawal nikotin, seperti cemas, sensitif, rasa kecanduaan dan untuk terapi berhenti merokok (Sweetman, 2007).

  1. Dosis

Untuk terapi berhenti merokok pada pasien dewasa (> 18 tahun), dosis awalnya ditentukan dari tingkat ketergantungan orang tersebut terhadap nikotin. Namun, untuk tablet yang mengandung nikotin 2 mg, dosis yang direkomendasikan adalah 1 tablet tiap jam sedangkan untuk perokok berat (> 20 batang/hari) dapat ditingkatkan menjadi 2 tablet tiap jam. Peningkatan dosis ini juga dapat diterapkan pada pasien yang gagal berhenti merokok dengan regimen dosis 1 tablet tiap jam atau pasien yang tetap merasakan gejala withdrawal  nikotin yang berat dan diperkirakan akan mengalami relapse. Umumnya pasien membutuhkan 8, 12, 16, atau 24 tablet

  1. Cara Pemberian

Oral (chewing gum, tablet hisap, tablet sublingual), transdermal (patch), inhalasi (nasal spray, inhaler) (Sweetman, 2007).

  1. Farmakokinetika

Nikotin diserap melalui membran mukosa dan bioavailabilitasnya rendah pada pemberian oral karena mengalami metabolismee lintas pertama yang ekstensif. Absorpsi di lambung sedikit karena nikotin merupakan basa kuat. Nikotin juga terdistribusi luas, dapat melalui sawar darah otak (BBB), plasenta, dan air susu ibu (ASI). Nikotin mengalami metabolismee terutama di hati oleh sitokrom P450 isoenzim CYP2A6 membentuk kotinin dan nikotin-1’-N-oksid. Selain itu juga nikotin mengalami metabolisme lintas pertama di paru dan ginjal. Waktu paruh eliminasinya setelah pemberian oral adalah sekitar 1-2 jam. Nikotin dan metabolitnya akan diekskresi melalui urin. Kecepatan ekskresi melalui urin tergantung dari pH urin. Ekskresi melalui urin akan berkurang pada pH alkali dan meningkat pada pH asam (Ganiswarna, 1995 ; Sweetman, 2007).

 

  1. Farmakodinamika
  • Ganglion

Perubahan dalam tubuh setelah pemberian nikotin sangat rumit dan sering tidak dapat diramalkan. Hal ini disebabkan kerja nikotin yang sangat luas terhadap ganglion simpatis maupun parasimpatis dan efek bifasiknya terhadap ganglion (merangsang dan menghambat). Misalnya takikardia dapat terjadi karena perangsangan ganglion simpatis atau penghambatan ganglion parasimpatis, hal yang sebaliknya mendasari terjadinya bradikardia. Selain itu, nikotin dapat merangsang medula adrenal akibat pelepasan katekolamin yang menimbulkan takikardia dan kenaikan tekanan darah. Efek yang terlihat merupakan resultante dari berbagai mekanisme tersebut, ditambah lagi dengan keadaan tonus jaringan sewaktu obat diberikan dan reflek-reflek kompensasi tubuh. Perangsangan ganglion terjadi dengan dosis kecil, timbul EPSP (depolarisasi) awal yang mencapai ambang rangsang dan menimbulkan potensial aksi, dengan dosis yang lebih besar terjadi EPSP (depolarisasi) yang persisten, yang menimbulkan desensitisasi reseptor sehingga terjadi penghambatan ganglion. Efek bifasik ini juga terlihat pada medula adrenal yang secara embriologik merupakan suatu ganglion simpatis (Ganiswara, 2007).

  • Otot rangka

Perubahan yang terlihat pada otot rangka dapat disamakan dengan apa yang terjadi pada ganglion karena terdapat juga 2 fase. Tetapi efek perangsang dengan cepat tertutup oleh efek paralisis yang terjadi juga karena desensitisasi reseptor (Ganiswara, 2007)

  • Susunan saraf pusat

Nikotin adalah suatu perangsang SSP yang kuat yang akan menimbulkan tremor serta konvulsi pada dosis besar. Nikotin menyebabkan muntah melalui kerja sentral dan perifer. Kerja sentral menstimulasi CTZ (chemoreceptor trigger zone) di area postrema dari medula oblongata. Kerja perifer melalui stimulasi saraf sensorik jalur refleks untuk muntah. Paparan kronik terhadap nikotin menyebabkan peningkatan densitas reseptor nikotinik sebagai kompensasi terhadap desensitisasi fungsi reseptor oleh nikotin (Ganiswara, 2007).

  • Sistem kardiovaskuler

Efek pada sistem ini merupakan resultante dari perangsangan ganglion simpatis dan medula adrenal serta pelepasan katekolamin dari ujung saraf simpatis. Setelah pemberian nikotin biasanya tonus simpatis lebih jelas sehingga terlihat takikardia dan vasokonstriksi (Ganiswara, 2007).

  • Saluran cerna

Nikotin merangsang ganglion parasimpatis dan ujung saraf kolinergik pada usus sehingga tonus usus dan peristaltik meningkat. Efek farmakodinamik ini mendasari kebiasaan merokok sebelum ke kamar kecil pada individu tertentu (Ganiswara, 2007).

  • Kelenjar eksokrin

Salivasi yang timbul waktu merokok sebagian diakibatkan oleh iritasi asap rokok, namun nikotin sendiri menyebabkan perangsangan sekresi air liur dan sekret bronkus disusul penghambatannya (Ganiswara, 2007).

  1. Intoksikasi dan penanganannya
  • Intoksikasi akut

Dosis fatal untuk orang dewasa diperkirakan sekitar 60 mg. satu batang rokok putih mengandung nikotin 15-20 mg nikotin. 3-4 batang rokok sudah merupakan dosis fatal bila diminum sekaligus. Gejala keracunan timbul dengan cepat dan kematian dapat terjadi dalam beberapa menit. Karena itu, nikotin merupakan racun yang sangat berbahaya dan menyamai sianida dalam kecepatan kerjanya. Mula-mula  timbul mual dan salivasi disertai dengan kolik usus, muntah dan diare. Selanjutnya timbul keringat dingin, sakit kepala, pusing, pendengaran dan penglihatan terganggu, serta otot-otot menjadi lemah. Pupil menunjukkan miosis yang kemudian berubah menjadi midriasis, nadi lemah, cepat dan tidak teratur, tekanan darah turun, pernapasan menjadi dangkal akibat depresi sentral dan kelumpuhan otot respirasi yang berakhir dengan kematian. Tidak ada obat spesifik untuk keracunan nikotin, karena itu tindakan mengatasinya hanya simptomatif dan suportif. Bila racun masih tertinggal di lambung, bilas lambung penting sekali dilakukan. Untuk ini dapat digunakan kalium permanganat 1:10.000 untuk mengoksidasi nikotin, atau bubur arang aktif, sedangkan larutan alkalis harus dihindarkan karena akan meningkatkan absorpsi nikotin. Bila pernapasan buatan dapat dilakukan, ada kemungkinan ekskresi melalui ginjal dapat mengakhiri keracunan. Tidak dianjurkan menggunakan obat perangsang sentral untuk mengatasi depresi napas (Ganiswara, 2007).

  • Intoksikasi kronik

Keadaan ini biasanya terjadi pada perokok berat. Dalam asap rokok nikotin tidak diserap dengan sempurna sehingga sebagian kecil saja mencapai aliran darah. Perangsangan terhadap saluran napas menyebabkan pasien mudah terserang penyakit saluran napas seperti faringitis dan sindrom pernapasan perokok (smoker’s respiratory syndrome). Frekuensi karsinoma bronkus jelas lebih besar pada pecandu rokok dibanding bukan perokok dengan rasio 11 : 1. Asap rokok merangsang kelenjar air liur dan mengurangi rasa lapar. Terhadap jantung, merokok dapat menyebabkan ekstrasistol dan takikardia atrium paroksismal pada beberapa pasien, frekuensi serangan nyeri jantung dapat meningkat pada perokok. Penyakit Buerger mempunyai hubungan yang amat jelas dengan merokok. Vasokonstriksi perifer terutama di daerah kulit menyebabkan perasaan dingin dan ini mungkin disebabkan oleh efek terhadap ganglion simpatis. Perangsangan sentral oleh nikotin berupa tremor dan insomnia. Hal yang terakhir ini mungkin terlihat pada mereka yang banyak merokok pada malam hari (Ganiswara, 2007).

  1. Efek samping

Efek samping yang mungkin timbul adalah mengantuk, sakit kepala, palpitasi, batuk, mual, rasa tidak nyaman di saluran cerna, iritasi mulut atau tenggorokan, dan mulut kering atau terasa terbakar (Sweetman, 2007).

 

  1. Interaksi

Obat-obat yang menghambat sitokrom P450 isoenzim CYP2A6 seperti: methoxsalen dapat menghambat metabolismee nikotin sehingga konsentrasinya dalam darah meningkat (Sweetman, 2007).

  1. Kontra indikasi

Pasien yang hipersensitif terhadap nikotin

  1. Peringatan

Sediaan yang mengandung nikotin tidak boleh digunakan pada pasien yang baru mengalami gangguan serebrovaskular dan pasien gangguan kardiovaskular. Hindari penggunaanya pada pasien dengan gangguan kardiovaskular berat termasuk yang dalam masa intermediate postmyocardial infarc, dan pasien aritmia berat atau angina pektoris unstable. Waspadai penggunaanya pada pasien gangguan endokrin termasuk feokromositoma, hipertiroid, diabetes melitus, tukak pektik, gangguan ginjal dan hati. Penggunaan sediaan nikotin sebaiknya juga dihindari pada kondisi kehamilan dan menyusui (Sweetman, 2007).

  1. Pengaruh
  • Kehamilan

NRT tidak direkomendasikan pada ibu hamil. Keputusan untuk menggunakan NRT harus ditentukan berdasarkan risk benefit assessment  pada awal kehamilan. Merokok selama kehamilan seringkali dikaitkan dengan peningkatan resiko kelahiran bayi dengan berat badan rendah, aborsi spontan, serta kematian bayi dalam janin. Selain itu, asap rokok juga mengandung berbagai bahan kimia yang bersifat racun bagi janin, seperti karbon monoksida (CO). walaupun merokok memberikan resiko yang lebih besar dibanding nikotin murni, bukan berarti NRT tidak menimbulkan resiko potensial dan harus diberikan hati-hati pada ibu hamil yang tidak dapat berhenti merokok dengan terapi behavioural saja. Namun, jika NRT benar-benar dibutuhkan, maka sebaiknya dipilih bentuk sediaan yang memapar janin dengan dosis terkecil, misalnya sediaan dengan penghantaran intermittent (gum, inhaler) atau patch (Sweetman, 2007).

  • Menyusui

Merokok dapat menyebabkan penurunan produksi air susu pada ibu yang sedang menyusui serta penurunan berat badan bayi. Selain nikotin dan metabolitnya (kotinin) terdistribusi pada ASI namun ada ratusan komponen lain yang terkandung dalam asap rokok dan nikotin bukanlah satu-satunya komponen yang dapat menyebabkan gangguan pada bayi yang mendapat asupan ASI. Konsentrasi nikotin pada ASI sekitar 1,5 – 3 kali konsentrasi nikotin dalam darah ibu (maternal) namun belum ada bukti yang menunjukkan bahwa jumlah nikotin tersebut beresiko terhadap kesehatan bayi (Sweetman, 2007).

2.2       Tinjauan tentang Bahan Tambahan / Eksipien

2.2.1    Mannitol

Mannitol atau D-mannitol memiliki rumus molekul C6H14O6 dengan berat molekul 182,17. Mannitol banyak digunakan di industri farmasi, terutama sebagai pengisi tablet (10–90% w/w). Mannitol tidak higroskopis sehingga dapat digunakan untuk bahan aktif yang sensitif terhadap kelembaban. Mannitol dapat digunakan pada pembuatan tablet dengan metode cetak langsung maupun granulasi basah. Granul yang mengandung mannitol memiliki keuntungan karena dapat dikeringkan dengan mudah. Berikut gambar struktur kimia mannitol.

 

Gambar 2.1 Struktur kimia mannitol

 

Mannitol berbentuk serbuk kristal atau granul, berwarna putih, dan tidak berbau. Mannitol memiliki rasa manis dengan tingkat kemanisan kira-kira sama dengan glukosa atau setengah dari kemanisan sukrosa dan meninggalkan sensasi dingin di mulut. Serbuk mannitol bersifat kohesif sedangkan granulnya mudah mengalir. Mannitol memiliki titik lebur 166-168 oC. Pada suhu 20 oC mannitol larut dalam basa dan gliserin (1:18), agak sukar larut dalam etanol (95%) (1:83), dan mudah larut dalam air (1:5,5).

Mannitol stabil dalam bentuk kering maupun larutan. Namun, dalam penyimpanannya mannitol harus disimpan ditempat kering dalam wadah tertutup rapat. Mannitol juga memiliki inkompatibilitas dengan beberapa bahan antara lain: membentuk kompleks dengan logam seperti alumunium, tembaga, dan besi.

Granul mannitol dapat mengalir dengan baik dan dapat memperbaiki sifat alir dari material yang lain. Namun, biasanya mannitol tidak digunakan dengan konsentrasi lebih dari 25% dari keseluruhan bahan yang terkandung dalam satu formula. Bahan pengikat yang sesuai untuk membentuk granul dengan serbuk mannitol adalah gelatin, metal selulosa 400, starch paste, povidon, dan sorbitol. Jumlah lubrikan yang direkomendasikan adalah 1% w/w untuk kalsium stearat atau 1-2 % w/w untuk magnesium stearat. Bisanya jumlah lubrikan yang dibutuhkan untuk granulasi mannitol lebih banyak jika dibandingkan dengan granulasi eksipien lain yaitu 1,5-3 kali lipat untuk kalsium stearat dan 3-6 kali lipat untuk magnesium stearat (Rowe et al., 2004).

 

2.2.2    Silicified Microcrystalline Cellulose

Silicified microcrystalline cellulose banyak digunakan di industri farmasi terutama sebagai pengisi untuk sediaan tablet. Dibandingkan microcrystalline cellulose konvensional, silicified microcrystalline cellulose memiliki tensile strength yang lebih besar dan membutuhkan tekanan kompresi yang lebih kecil. Ketika dilakukan granulasi basah, bahan ini dapat mempertahankan kompaktibilitasnya sehingga tablet yang dihasilkan akan lebih kuat (tidak mudah pecah).

Silicified microcrystalline cellulose merupakan campuran dari dua komponen yaitu microcrystalline cellulose  dan colloidal silicon dioxide (2% w/w). Silicified microcrystalline cellulose  memiliki suhu lebur pada suhu 260-270 oC dengan moisture content  umumnya kurang dari 6% w/w. bahan ini praktis tidak larut dalam air dan asam lemah. Dalam penyimpanannya bahan ini stabil jika disimpan ditempat kering dalam wadah tertutup rapat (Rowe et al., 2004).

 

2.2.3    Microcrystalline Cellulose

Microcrystalline cellulose atau bisanya disebut avicel memiliki rumus molekul (C6H10O5)n dengan berat molekul ? 36.000 dimana n = 220. microcrystalline cellulose merupakan bahan yang banyak digunakan di industri farmasi terutama sebagai pengikat atau pengisi untuk sediaan tablet baik dibuat dengan metode granulasi basah maupun cetak langsung. Selain itu microcrystalline cellulose juga dapat berfungsi sebagai antiadheren 5-20 %, pengikat 20-90 %, pengisi 20-90 % dan disintegran pada tablet 5-15 %. Berikut gambar struktur kimia microcrystalline cellulose.

 

Gambar 2.2 Struktur kimia microcrystalline cellulose

 

Microcrystalline cellulose berbentuk kristal yang terdiri dari partikel porus, berwarna putih, tidak berbau, dan tidak berasa. Microcrystalline cellulose tersedia dalam berbagai ukuran partikel dan derajat kelembaban. Jenis yang digunakan pada formula ini adalah Avicel PH-102. Avicel PH-102 memiliki ukuran partikel yang lebih besar dibandingkan Avicel PH-101 maupun PH-103 sehingga sifat alirnya lebih baik dengan moisture content  yang tidak terlalu tinggi.

Microcrystalline cellulose praktis tidak larut dalam air, asam lemah, dan kebanyakan pelarut organik, serta sukar larut dalam 5% larutan NaOH. Microcrystalline cellulose merupakan material yang bersifat higroskopis sehingga harus disimpan ditempat kering dalam wadah yang tertutup rapat. Microcrystalline cellulose inkompatibel dengan bahan-bahan yang bersifat oksidator kuat (Rowe et al., 2004).

 

2.2.4    Poletilen Glikol (PEG)

Polietilen glikol (PEG) merupakan suatu polimer yang terbentuk antara ethylene oxide dan air. PEG memiliki rumus molekul HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH dimana m adalah rata-rata nomor grup oxyethylen.  PEG mempunyai berbagai jenis diantaranya PEG 200, PEG 400, PEG 6000. Dimana angka yang mengikuti PEG menunjukkan rata-rata berat molekul dari polimer tersebut. Berikut gambar struktur kimia polietilen glikol.

Gambar 2.3 Struktur polietilen glikol

PEG 200-600 berupa cairan, sedikit berwarna atau berwarna sedikit kekuningan, cairan yang viskus, sedikit berbau dan agak pahit. PEG 600 bisa berbentuk padat pada temperatur tertentu. PEG > 1000  berbentuk padat, warna putih, berasa manis, dan konsistensinya antara bentuk pasta sampai berbentuk lilin.

PEG biasa digunakan di industri farmasi untuk sediaan parenteral, topikal, optalmik, oral, dan rektal. Pada sediaan tablet PEG biasa digunakan sebagai lubrikan. PEG yang mempunyai berat molekul tinggi biasa digunakan pada sediaan solid digunakan sebagai pengikat dan memberi kekenyalan pada granul, PEG ini juga bisa sebagai disintegran dengan konsentrasi lebih dari 5% w/w.

PEG stabil dalam udara dan larutan. Walaupun PEG< 200 bersifat higroskopis namun tidak ditumbuhi mikroba dan tidak tengik. PEG harus disimpan dalam wadah tertutup rapat ditempat kering dan suhu sejuk. PEG cair dan PEG padat inkompatibel pada coloring agent tertentu (Rowe et al., 2004).

2.2.5    Povidon

Povidon atau biasa disebut polyvinylpyrrolidone (PVP), kollidon, atau plasdon merupakan bahan yang banyak digunakan di industri farmasi, terutama untuk sediaan tablet. Pada proses tabletasi, larutan povidon digunakan sebagai pengikat pada metode granulasi basah. Povidon juga dapat ditambahkan pada campuran serbuk dalam bentuk kering dan dilakukan granulasi in situ dengan menambahkan air, alkohol, atau larutan hidroalkoholik. Sebagai pengikat tablet, povidon digunakan dengan rentang 0,5-5,0%. Berikut gambar struktur kimia povidon.

 

Gambar 2.4 Struktur kimia povidon

 

Povidon berbentuk fine, berwarna putih atau putih tulang, tidak berbau atau hampir tidak berbau, dan sangat higroskopis. Povidon mudah larut dalam asam, etanol (95%), air dan praktis tidak larut dalam minyak mineral. Povidon dapat berubah menjadi gelap dengan adanya pemanasan pada suhu 150 oC dan kelarutannya dalam air akan menurun. Dalam penyimpanannya povidon dapat disimpan pada kondisi normal tanpa mengalami dekomposisi ataupun degradasi. Namun, karena bersifat higroskopis povidon harus disimpan ditempat kering dalam wadah yang tertutup rapat (Rowe et al., 2004).

2.2.6    Magnesium Stearat

Magnesium stearat memiliki rumus molekul C36H70MgO4 dengan berat molekul 591,34. Magnesium stearat banyak digunakan di industri farmasi terutama sebagai lubrikan pada sediaan tablet dengan rentang penggunaan 0,25 – 5,0 % w/w. Magnesium stearat bersifat hidrofob dan dapat menghambat disolusi obat sehingga seringkali digunakan pada konsentrasi terkecilnya. Dengan danya magnesium stearat, peningkatan lama pencampuran dapat menurunkan laju disolusi dan kekerasan tablet serta meningkatkan kerapuhan tablet. Oleh sebab itu, waktu pencampuran magnesium stearat harus dikontrol.

Magnesium stearat berbentuk fine atau serbuk dengan densitas rendah, berwarna putih, sedikit berbau asam stearat, dan memiliki rasa karakteristik. Serbuknya terasa berminyak jika disentuh dan melekat pada kulit. Magnesium stearat bersifat kohesif dan memiliki sifat alir buruk. Magnesium stearat praktis tidak larut dalam etanol (95%), dan air serta sukar larut dalam etanol panas (95%). Dalam penyimpanannya magnesium stearat harus disimpan di tempat kering dan dalam wadah tertutup rapat.

Magnesium stearat inkompatibel dengan asam kuat, alkali, dan garam-garam besi. Oleh sebab itu, hindari pencampuran dengan bahan yang bersifat oksidator kuat. magnesium stearat tidak dapat digunakan dalam produk yang mengandung aspirin, beberapa jenis vitamin, dan sebagian besar garam alkaloid (Rowe et al., 2004).

 

2.2.7    Mentol

Mentol memiliki rumus molekul C10H20O dengan berat molekul 156,27. Mentol banyak digunakan di industri farmasi terutama sebagai bahan perasa (flavoring agent). Pada sediaan tablet mentol umunya digunakan dengan rentang 0,2-0,4 % dan dilarutkan terlebih dahulu dalam etanol (95%) baru disemprotkan ke granul tablet (tidak ditambahkan dalam bentuk padat). Berikut gambar struktur kimia mentol.

 

 

Gambar 2.5 Struktur kimia mentol

Mentol berbentuk serbuk kristal yang mudah mengalir, kristal mengkilap, tidak berwarna, massa kering heksagonal dengan baud an rasa yang kuat. Bentuk kristal ini dapat berubah seiring waktu karena proses penyubliman. Bahan ini melebur pada suhu 34oC dan sangat larut dalam etanol (95%), sangat sukar larut dalam gliserin, dan praktis tidak larut dalam air. Mentol harus disimpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu kurang dari 25oC agar tidak menyublim. Bahan ini inkompatibel dengan berbagai jenis bahan antara lain kamfer, kalium permanganat, pirogalol, resorsinol, dan timol (Rowe et al., 2004).

 

2.2.8    Aspartam

Aspartam memiliki rumus molekul C14H18N2O5 dengan berat molekul 294,31. Aspartam digunakan sebagai bahan pemanis baik pada produk makanan, minuman maupun sediaan farmasi termasuk tablet. Dengan tingkat kemanisan sekitar 180-200 kali sukrosa. Selain itu, aspartam juga dapat meningkatkan rasa (flavor) pada sediaan dan menutupi rasa yang kurang enak. Namun, tidak seperti bahan pemanis lain, aspartam dimetabolismee dalam tubuh sehingga memiliki nilai gizi kurang lebih 17 kJ (4kcal) untuk tiap gramnya. Akan tetapi, dalam prakteknya jumlah aspartam yang dikonsumsi hanya sedikit sehingga nilai gizinya minimal (acceptable daily intake) / ADI aspartam adalah 40 mg/kgBB. Berikut gambar struktur kimia aspartam.

 

Gambar 2.6 Struktur kimia aspartam

 

Aspartam berbentuk kristal, berwarna putih tulang, hampir tidak berbau, dan memiliki rasa manis yang kuat. Aspartam memiliki titik lebur 246-247 oC. Aspartam sukar larut dalam etanol (95%) dan agak sukar larut dalam air. Kelarutan aspartam meningkat pada suhu lebih tinggi dan pada pH lebih rendah.

Aspartam stabil pada keadaan kering namun dengan adanya kelembaban aspartam akan mengalami hidrolisis dan menghasilkan degradan yaitu : L-aspartil-L-fenilalanin, 3-benzil-6-karboksimetil-2,5-diketopiperazin, dan ?-L-aspartil-L-fenilalanin metal ester. Dengan pemanasan dalam waktu lama, aspartam juga akan mengalami degradasi. Untuk meminimalkan degradasi yang terjadi apabila aspartam melalui proses pemanasan adalah melakukan pemanasan singkat sehingga pada suhu tinggi diikuti dengan pendinginan cepat. Dalam penyimpanannya aspartam harus disimpan di tempat kering dalam wadah tertutup rapat (Rowe et al., 2004).

 

2.3       Tinjauan tentang Sediaan Tablet

Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi (FI IV, 1995). Tablet harus memenuhi beberapa kriteria antara lain harus mengandung zat aktif yang homogen, stabil, keadaan fisiknya harus kuat terhadap gangguan fisik/mekanik, keseragaman bobot, penampilan, waktu hancur, laju disolusi, bebas dari kerusakan fisik, stabil terhadap udara dan suhu lingkungan, serta stabilitas fisik dan kimia cukup lama selama penyimpanan.

Keuntungan bentuk sediaan tablet antara lain:

  • Merupakan bentuk sediaan yang utuh dan memberikan kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah
  • Merupakan bentuk sediaan dengan biaya pembuatan yang rendah
  • Merupakan bentuk sediaan oral yang paling ringan dan paling kompak
  • Merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah dan murah untuk dikemas serta dikirim
  • Paling mudah untuk ditelan serta paling kecil kemungkinan tertinggal di tenggorokan terutama bila bersalut yang memungkinkan pecah atau hancurnya tablet tidak segera terjadi
  • Merupakan bentuk sediaan oral yang memiliki sifat pencampuran kimia, mekanik, dan stabilitas mikrobiologi yang paling tinggi
  • Merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah untuk di produksi secara besar-besaran

 

Tablet juga memiliki beberapa kerugian seperti sulit atau tidak dapat diterapkan untuk bahan obat tertentu (misalnya obat yang sukar terbasahi atau lambat melarut), pada pasien tertentu sulit untuk menelan. Namun, dibandingkan dengan bentuk sediaan oral lainnya, tablet jauh lebih menguntungkan dalam hal produksi, penyimpanan, transportasi, dan stabilitas bahan aktif pun dapat lebih terjamin serta dosis dapat diberikan dengan tepat dan fleksibel. Oleh sebab itu, bentuk sediaan ini merupakan bentuk sediaan yang paling banyak dipilih (Lachman et al., 1994).

2.4       Tinjauan tentang Tablet Sublingual

Tablet sublingual adalah tablet yang digunakan dengan cara meletakkan tablet di bawah lidah sehingga zat aktif diserap secara langsung melalui mukosa mulut (FI IV, 1995).

Tablet sublingual biasanya berbentuk kecil dan rata. Obat-obatan yang diberikan dengan cara ini dimaksudkan untuk memberikan efek sistemik sehingga harus dapat diserap dengan baik oleh selaput lendir mulut masuk ke aliran darah disekitar bawah lidah kemudian menyebar ke seluruh pembuluh darah. Obat yang diserap melalui saluran cerna masuk ke sirkulasi darah usus yang langsung berhubungan dengan hati melalui vena porta. Jadi, penyerapan melalui rongga mulut menyebabkan obat terhindar dari metabolisme lintas pertama (first pass metabolisme). Sehingga ada beberapa keuntungan dari pemberian tablet sublingual ini di antaranya suasanan dalam lambung yang dapat menyebabkan terurainya obat dapat dihindarkan dengan pemberian tablet sublingual. Obat juga dapat bekerja lebih cepat bila dibandingkan dengan tablet yang harus di telan. Efek first pass dapat dihindari dan untuk beberapa obat (misalnya metiltestosteron) dapat menghindarkan timbulnya rasa mual yang dapat terjadi bila obat tersebut ditelan (Lachman et al., 1994).

Tablet sublingual sebaiknya dibuat dengan bahan pengisi yang lunak yang tidak merangsang keluarnya air liur. Hal ini bertujuan untuk mengurangi bagian obat yang tertelan dan lolos dari penyerapan oleh selaput lendir mulut. Selain itu, tablet ini juga diancang untuk tidak pecah tetapi larut secara lambat, biasanya dalam jangka waktu 15-30 menit agar penyerapan berlangsung dengan baik (Lachman et al., 1994).

 

2.5       Tinjauan tentang Pembuatan Tablet Metode Granulasi Basah

Granulasi basah dapat meningkatkan kohesivitas dan kompresibilitas serbuk karena adanya penambahan bahan pengikat yang melapisi partikel serbuk sehingga saling mengikat membentuk aglomerat yang disebut granul (Bandelin, 1989). Pada proses granulasi basah digunakan pelarut yang mudah menguap dan tidak toksik (Aulton, 2002). Pelarut yang digunakan bisa menggunakan air atau pelarut organik lain. Pelarut air memiliki beberapa keuntungan dalam hal keamanan bila dibandingkan pelarut lain. Walaupun pada beberapa proses granulasi sering menggunakan pelarut air namun banyak bahan aktif yang tidak kompatibel dengan air sehingga harus menggunakan pelarut lain yang kompatibel dengan bahan aktif (Taousey, 2002).

Untuk zat aktif yang mempunyai sifat kompresibilitas rendah dan diformulasi dalam dosis besar harus dibuat dengan metode granulasi basah karena jika digunakan metode lain misalnya cetak langsung akan memerlukan banyak eksipien sehingga berat tablet terlalu besar. Sedangkan untuk zat aktif yang larut dalam air dan diformulasikan dalam dosis kecil maka distribusi keseragaman zat aktif menjadi lebih baik jika dicampur dengan bahan pengikat. Metode granulasi basah juga dapat mencegah terjadinya segregasi komponen penyusun tablet yang telah homogen selama pencampuran. Untuk zat aktif yang bersifat hidrofob, metode granulasi basah dapat memperbaiki laju disolusi dengan menambah pelarut zat pengikat yang sesuai (Sheth et al., 1986).

Dalam metode granulasi basah, granul dibentuk dengan cara penambahan bahan pengikat pada serbuk. Cara penambahan bahan pengikat tergantung pada kelarutannya dan tergantung pada komponen campuran. Tahapan dalam pembuatan tablet dengan metode ini adalah menghaluskan zat aktif dan eksipien, lalu mencampur serbuk bahan-bahan. Kemudian membuat larutan pengikat dan melakukan granulasi dengan mencampur bahan-bahan dengan larutan pengikat hingga terbentuk massa granul. Massa granul yang dihasilkan diayak dengan menggunakan pengayak ukuran tertentu (biasanya 10-14 mesh), dikeringkan dengan suhu tertentu, dan granul kering di ayak dengan menggunakan pengayak dengan ukuran tertentu (biasanya 16-24 mesh). Granul yang terbentuk dicampur dengan lubrikan dan disintegran. Kemudian granul dicetak menjadi tablet (Sheth., et al., 1986).

Akan tetapi metode granulasi basah masih mempunyai kerugian seperti waktu pengeringan yang lama, bahan terlarut berpindah ke permukaan granul paling atas dan granul dapat teragregasi. Untuk menghindari terjadinya agregasi maka tahap pengayakan sebaiknya dilakukan setelah proses pengeringan (Aulton, 2002).

2.5.1    Keuntungan Metode Granulasi Basah

Metode granulasi basah memiliki beberapa keuntungan antara lain:

  • Memperoleh aliran yang baik
  • Meningkatkan kompresibilitas
  • Untuk mendapatkan berat jenis yang sesuai
  • Mengontrol pelepasan
  • Mencegah pemisahan komponen campuran selama proses
  • Distribusi keseragaman kandungan
  • Meningkatkan kecepatan disolusi                         (Lachman et al., 1994)

 

2.5.2    Keterbatasan Metode Granulasi Basah

Metode granulasi basah juga memiliki beberapa keterbatasan antara lain:

  • Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan dengan metode ini
  • Untuk zat yang termolabil dilakukan dengan pelarut non air      (Lachman et al., 1994)

BAB 3

FORMULASI

3.1       Spesifikasi Produk

  1. Bahan aktif                             : Nikotin bitartrat ~ 4,0 mg nikotin
  2. Bentuk sediaan                       : Tablet sublingual
  3. Bentuk                                                : Bulat pipih
  4. Warna                                      : Putih
  5. Rasa                                        : Manis
  6. Rujukan                                   : USP 30, FI IV
  7. Karakteristik fisik sediaan
  1. Bobot tablet                        : 95 – 105 mg
  2. Ketebalan                           : 3,5 – 4.5 mm
  3. Kekerasan                           : 100 – 120 N
  4. Kerapuhan                          : kurang dari 1,0 %
  5. Diameter                             : 5,5 – 6,5 mm
  1. Disolusi                                   : > 80% dalam waktu 15 menit
  2. Waktu Hancur                         : maksimal 5 menit
  3. Penyimpanan                           : disimpan pada suhu tidak lebih dari 25 oC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.2       Formula Produk

Ukuran bets     : 800.000 tablet

Kemasan         : blister (tiap blister berisi 12 tablet)

 

Tabel 3.1 Formula tablet sublingual nikotin 4,0 mg

Nama Bahan Fungsi Rentang Penggunaan (%) Jumlah per tablet (%) Jumlah per tablet (mg) Jumlah per bets (kg)
Nikotin bitartrat Bahan aktif 12,3 12,3 9,84
Mannitol Pengisi 10 – 90 53 53 42,4
Silicified micro. cellulose Pengisi 18,7 18,7 14,96
Avicel PH-102 Disintegran 5 – 15 5,0 5,0 4,0
PEG-6000 Disintegran > 5 5,3 5,3 4,24
Povidone Pengikat 0,5 – 5,0 4,5 4,5 3,6
Magnesium stearat Lubrikan 0,25 – 5,0 0.5 0.5 0,4
Menthol Perasa 0,2 – 0,4 0,2 0,2 0,16
Aspartam Pemanis ADI=40 mg/kg BB 0,5 0,5 0,4
Total 100 % 100 mg 80 kg

BAB 4

PROSEDUR PEMBUATAN

4.1       Bagan Alur Produksi

24

Gambar 4.1 Bagan alur produksi tablet sublingual nikotin

4.2       In Process Control (IPC)

In Process Control (IPC) dilakukan untuk memastikan bahwa semua proses telah dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Apabila untuk formula tersebut sudah dilakukan validasi proses dan hasilnya dinyatakan memenuhi spesifikasi yang sudah ditetapkan maka tidak seluruh IPC ini dilakukan. IPC proses pembuatan tablet disini di bagi menjadi, yaitu pada tahap proses pencampuran awal, pengayakan basah dan pengayakan kering, pengeringan, granulasi, pencampuran akhir, dan kompresi.

 

4.2.1    In Process Control (IPC) Tahap Proses Pencampuran Awal

  1. a. Kecepatan Pengadukan

Kecepatan pengadukan ditentukan dengan cara melakukan validasi pada masing-masing item obat pada alat tertentu. Penentuan kecepatan pengadukan bertujuan agar pada proses pencampuran serbuk akan dihasilkan campuran yang homogen.

  1. b. Waktu Pencampuran

Waktu pencampuran ditentukan khusus dengan cara melakukan validasi pada masing-masing item obat pada alat tertentu. Penentuan waktu pencampuran bertujuan agar pada proses pencampuran serbuk akan dihasilkan campuran yang homogen.

  1. c. Torque

Torque adalah daya / tenaga putaran yang diberikan pada pisau pengaduk yang terdapat pada alat mixer. Biasanya terjadi pada proses pencampuran serbuk dengan larutan, dimana proses pencampuran tersebut akan menghasilkan serbuk yang berbentuk kalis/lembab sehingga kecepatan pengadukan akan turun oleh karena adanya peningkatan daya tahan antara pisau granul dengan granul. Agar kecepatan pengadukan tetap konstan maka pisau pengaduk harus diberi daya / tenaga sehingga homogenitas akan tercapai. Pemantauan kecepatan pengadukan harus dipantau seiring terbentuknya granul yang sudah mulai kering dan homogen dengan mengatur torque.

 

4.2.2 In Process Control (IPC) Tahap Proses Pengayakan Basah dan Kering

Pengujian ini dilakukan dengan mengatur kecepatan ayakan, waktu yang dibutuhkan agar granul yang dihasilkan mempunyai ukuran partikel yang seragam.

4.2.3 In Process Control (IPC) Tahap Proses Pengeringan

Pengujian ini dilakukan agar granul yang telah terbasahi bisa kering dengan menggunakan alat HKC (Huttlin Kogger Coater). IPC yang perlu dilakukan adalah LOD granul, suhu inlet dan outlet serta volume udara / air volume dari alat tersebut agar proses pengeringan dapat optimal dan granul yang dihasilkan mempunyai kadar air sesuai spesifikasi.

4.2.4    In Process Control (IPC) Tahap Proses Granulasi

  1. Dsitribusi Ukuran Partikel

Penentuan distribusi ukuran partikel bertujuan untuk mengetahui jumlah dan ukuran partikel yang dibentuk pada proses granulasi dan juga untuk mengetahui jumlah fines. Fines adalah partikel-partikel yang memiliki ukuran kurang dari 100 µm (Sucker, 1982).

Penentuan distribusi ukuran partikel dilakukan dengan menggunakan Retsch Vibrator 3D. Awalnya granul yang akan diuji ditimbang seksama sebanyak 50 gram. Kemudian, disiapkan seperangkat pengayak dengan ukuran mesh 35, 40, 45, 50, 70 dan 140. Sebelum disusun vertikal, pengayak-pengayak tersebut ditimbang terlebih dahulu. Pengayak dengan ukuran mesh terbesar diletakkan paling bawah. Selanjutnya, alat dijalankan dengan kecepatan 50 getaran/detik selama 10 menit. Setelah selesai masing-masing pengayak ditimbang kembali dan dilakukan perhitungan persentase granul yang tertinggal pada masing-masing pengayak berdasarkan selisih antara berat pengayak dengan granul yang tertinggal di dalamnya dengan berat pengayak awal. Kemudian, dilakukan perhitungan % fines  granul dan dibuat kurva histogram (ukuran granul vs frekuensi kumulatif). Jumlah fines  yang diperbolehkan adalah 10-20% dari formula yang dibuat.

 

  1. Uji Kecepatan Alir dan Sudut Istirahat

Penentuan kecepatan alir granul dilakukan dengan menggunakan corong gelas dan sebagai alat tambahan digunakan stopwatch dan jangka sorong. Awalnya granul ditimbang sebanyak 50 g, kemudian dituang kedalam corong dengan dasar lubang corong dibuka dan granul dibiarkan mengalir melewati corong. Stopwatch dijalankan pada saat granul mulai mengalir dan dihentikan saat granul telah keluar semua dari corong. Waktu yang diperlukan oleh granul untuk mengalir keluar melalui corong ini dicatat (t detik) dan dilakukan perhitungan  kecepatan alirnya. Selanjutnya, timbunan granul yang terbentuk diukur diameter rata-rata dan tinggi puncaknya untuk menentukan sudut istirahat.

Penentuan kecepatan alir dan sudut istirahat granul tersebut dilakukan dengan menggunakan seperangkat alat corong dengan skema sebagai berikut:

 

 

 

Keterangan:

R       : jari-jari alas kerucut yang terbentuk

H       : tinggi kerucut yang terbentuk

Tan ? : sudut diam dari granul yang diuji

 

?

 

H

?

 

2R

Sudut istirahat (?) : Arc tan ? = tinggi puncak granul

jari-jari lingkaran

Gambar 4.2 Seperangkat alat pengukuran sifat alir

Tabel 4.1 Hubungan antara kecepatan alir dengan sifat alir (Aulton, 1988)

Kecepatan alir (g/s) Sifat alir
> 10 Sangat baik
4 – 10 Baik
1,6 – 4 Sukar
< 1,6 Sangat sukar

 

 

 

Tabel 4.2 Hubungan antara sudut istirahat dengan sifat alir (USP 30, 2007)

Sudut istirahat (?) Sifat alir
25 – 30 o Sangat baik
31 – 35 o Baik
36 – 40 o Cukup baik, tidak membutuhkan bantuan
41 – 45 o Cukup baik, tetapi dapat terjadi kesulitan
46 – 55 o Buruk, harus dilakukan agitasi atau vibrasi
56 – 65 o Sangat buruk
> 65 o Amat sangat buruk

 

  1. Bobot  Jenis Nyata

Bobot jenis nyata (? nyata) adalah perbandingan massa terhadap volume dari sejumlah serbuk yang dituang bebas kedalam suatu gelas ukur (Sucker, 1982). Penentuan bobot jenis nyata dilakukan dengan cara menimbang gelas ukur 100 ml dalam keadaan kosong (W1). Kemudian granul yang akan diuji dimasukkan ke dalam gelas ukur tersebut hingga batas atas tepat pada garis 100 ml (V) dan ditimbang kembali pada timbangan gram analitik (W2). Besarnya bobot jenis nyata dihitung dengan rumus berikut:

? nyata =  W2 – W1 (g)      g/ml

V (ml)

 

  1. Bobot Jenis Mampat

Bobot jenis mampat (? mampat) adalah perbandingan massa terhadap volume setelah massa tersebut dimampatkan sampai volume tetap. Pengukuran dapat dilakukan segera setelah pengukuran bobot jenis nyata dengan menggunakan tapping machine (Sucker, 1982). Penentuan bobot jenis mampat dilakukan dengan menimbang gelas ukur 100 ml dalam keadaan kosong (W1). Kemudian granul yang akan diuji dimasukkan ke dalam gelas ukur tersebut hingga batas atas tepat pada garis 100 ml (V) dan ditimbang kembali pada timbangan gram analitik (W2). Selanjutnya gelas ukur yang berisi granul tersebut diletakkan pada alat pengetuk (tapping machine) yang diatur dengan kecepatan 300 ketukan/menit. Awalnya alat dijalankan hingga 500 ketukan dan dicatat volumenya (Va). kemudian alat dijalankan lagi hingga 750 ketukan dan dicatat volumenya (VA). jika perbedaan antara Va dengan VA < 2% maka VA adalah volume mampatnya. Jika perbedaan Va dengan VA > 2% maka pengukuran diulangi dengan 1250 ketukan sampai diperoleh perbedaan volume < 2% antara volume yang berurutan (USP 30, 2007). Besarnya bobot jenis mampat dihitung dengan rumus sebagai berikut:

 

? mampat =   W2 – W1 (g)       g/ml

VA (ml)

 

  1. Bobot Jenis Benar

Bobot jenis benar suatu bahan padat adalah bobot jenis bahan tersebut tanpa pori-pori. Bobot jenis benar (? benar) ditentukan dengan piknometer dengan menggunakan solven yang tidak melarutkan bahan biasanya digunakan parafin cair, heksan, dan xylen (Sucker, 1982). Penentuan bobot jenis benar dilakukan dengan cara menimbang piknometer 25 ml dalam keadaan kosong beserta tutupnya (W1). Kemudian piknometer tersebut diisi dengan parafin cair perlahan-lahan sampai penuh hingga tidak ada gelembung udara dan ditimbang sehingga diketahui berat parafin cair (W2). Setelah itu 2-3 ml parafin cair dikeluarkan dari piknometer tersebut dan dimasukkan kedalam tabung reaksi bersih. Granul yang telah ditimbang sebanyak 1-1,5 g dengan timbangan analitik (W3) dipindahkan secara kuantitatif ke piknometer yang sebagian telah terisi dengan parafin cair tadi. Kemudian kedalam piknometer tersebut ditambahkan parafin cair sampai batas tanda dan ditimbang kembali beserta tutupnya (W4). Besarnya bobot jenis benar dihitung dengan rumus sebagai berikut:

 

? benar =                   W2 x W3 g/ml

[25 {W2 + W3 – (W4 – W1)}]

 

  1. Kompresibilitas

Kompresibilitas menyatakan kemampuan serbuk untuk berkurang volumnya dibawah pengaruh tekanan (Ando dan Radebaugh, 2000). Untuk mengukur kompresibilitas serbuk biasanya digunakan indeks kompresibilitas yang menggambarkan besarnya interaksi interpartikulat. Serbuk yang mengalir dengan bebas menunjukkan bahwa interaksi interpartikel kurang signifikan dan hasil penentuan bobot jenis nyata dan mampat akan didapatkan hasil yang kurang lebih sama. Untuk serbuk yang tidak mudah mengalir, terjadi interaksi interpartikel yang besar dan hasil penentuan bobot jenis nyata dan mampat akan didapatkan perbedaan yang besar. Indeks kompresibilitas dihitung dengan rumus sebagai berikut (USP 30, 2007):

Indeks kompresibilitas (%) =   100 (V – VA)

V

 

Tabel 4.3 Hubungan indeks kompresibilitas dengan sifat alir (USP 30, 2007)

Indeks kompresibilitas (%) Sifat alir
< 10 Sangat baik
11 – 15 Baik
16 – 20 Agak baik
21 – 25 Agak buruk
26 – 31 Buruk
32 – 37 Sangat buruk
> 38 Amat sangat buruk

 

  1. Moisture Content (Kandungan Lengas)

Kandungan lengas atau kandungan air dalam granul ditetapkan dengan menggunakan alat moisture analyzer. Pengujian ini dilakukan dengan meletakkan sejumlah tertentu granul (1-1,5 g) diatas piringan dan menjalankan alat. Angka yang ditunjukkan oleh layar digital merupakan nilai kandungan lembab dinyatakan dalam persen. Granul dinyatakan memenuhi syarat apabila kandungan lengasnya adalah 1-2 %. Kandungan lengas juga dapat dihitung dari bobot sampel sebelum dikeringkan dibagi dengan bobot sampel kering.

 

 

  1. Keseragaman Kandungan

Pengujian keseragaman kandungan dilakukan sesuai metode penetapan kadar bahan aktif sediaan dengan menggunakan HPLC terhadap minimal 30 satuan granul (disesuaikan dengan bobot akhir tablet) dan ditetapkan kadar untuk 10 satuan satu per satu. Pengujian ini memenuhi persyaratan apabila hasil yang diperoleh tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110% dari jumlah yang tertera pada etiket dengan RSD < 6,0% (Depkes FI IV, 1995).

 

4.2.5    In Process Control (IPC) Tahap Proses Pencampuran Akhir

  1. a. Kecepatan Pengadukan

Kecepatan pengadukan ditentukan dengan cara melakukan validasi pada masing-masing item obat pada alat tertentu. Penentuan kecepatan pengadukan bertujuan agar pada proses pencampuran serbuk akan dihasilkan campuran yang homogen.

  1. b. Waktu Pencampuran

Waktu pencampuran ditentukan khusus dengan cara melakukan validasi pada masing-masing item obat pada alat tertentu. Penentuan waktu pencampuran bertujuan agar pada proses pencampuran serbuk akan dihasilkan campuran yang homogen.

 

4.2.6    In Process Control (IPC) Tahap Proses Tabletasi

  1. Keseragaman Bobot Tablet

Penetapan keseragaman bobot tablet dilakukan dengan cara menimbang 20 tablet yang diambil secara acak dari masing-masing outlet setiap 30 menit kemudian menghitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu per satu maka tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A, dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B (FI III, 1979).

 

 

 

Tabel 4.4 Hubungan antara berat rata-rata tablet dengan perbedaan persentase maksimum yang diperbolehkan (FI III, 1979)

 

Bobot rata-rata tablet Penyimpangan rata-rata dalam %
A B
25 mg atau kurang 15 % 30 %
26 mg sampai dengan 150 mg 10 % 20 %
151 mg sampai dengan 300 mg 7,5 % 15 %
Lebih dari 300 mg 5 % 10 %

 

  1. Kekerasan

Pemeriksaan kekerasan tablet dilakukan terhadap tablet yang sebelumnya digunakan untuk penentuan keseragaman bobot yaitu 5 tablet tiap 30 menit, dengan menggunakan alat hardness tester. Tablet yang akan diuji diletakkan pada tempat yang tersedia pada alat kemudian alat dijalankan. Pada saat tablet pecah angka yang terbaca pada layar digital dicatat.

  1. Kerapuhan

Untuk tablet dengan berat < 650 mg, jumlah sampel yang dibutuhkan untuk pengujian ini kurang lebih sebanyak 6,5 gram. Sebelum diuji, tablet-tablet tersebut harus dibersihkan terlebih dahulu dari debu sisa tabletasi. Kemudian sampel tablet tersebut ditimbang secara seksama (W1) dan dimasukkan kedalam alat uji kerapuhan (friability tester). Alat dijalankan sebanyak 100 putaran (selama 4 menit dengan kecepatan 25 putaran per menit). Selanjutnya tablet dikeluarkan dari alat dan dibersihkan dari serpihan-serpihan tablet yang terlepas. Setelah itu tablet tersebut ditimbang kembali (W2) dan dihitung kehilangan bobotnya (USP 30, 2007). Kehilangan bobot tablet yang masih diperbolehkan adalah kurang dari 1,0 % dari berat tablet (Lieberman dan Lachman, 1980).

Umumnya pengujian ini hanya dilakukan sekali. Jika terlihat ada tablet yang retak, terbelah, atau pecah setelah diputar di dalam alat maka sampel tersebut dinyatakan tidak memenuhi persyaratan. Jika hasil yang diperoleh sulit diinterpretasikan atau bobot tablet yang hilang lebih besar dari yang dipersyaratkan, pengujian diulang sebanyak dua kali dan ditentukan rata-rata dari hasil ketiga tes tersebut. Kehilangan bobot maksimum dari ketiga tes tersebut tidak lebih dari 1,0 % (USP 30, 2007).

 

x 100 %

Kerapuhan tablet =  W1 – W2

W1

 

  1. Keseragaman ukuran

Pemeriksaan keseragaman ukuran dilakukan terhadap tablet yang sebelumnya digunakan untuk penentuan keseragaman bobot yaitu 5 tablet tiap 30 menit, dengan mengukur diameter dan ketebalan tablet dengan kaliper atau jangka sorong. Kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet (FI III, 1979).

  1. Waktu Hancur

Uji waktu hancur tablet nikotin sublingual ini dilakukan dalam kondisi:

Media           :  Air

Peralatan      :  Rangkaian keranjang yang terdiri dari 6 tabung transparan yang kedua ujungnya terbuka, masing-masing dengan panjang 77,5 + 2,5 mm, diameter dalam 20,7 – 23 mm, dan tebal dinding 1,0 – 2,8 mm

Prosedur       :

Air dimasukkan kedalam wadah dengan jarak antara kawat kasa paling sedikit 15 mm dibawah permukaan cairan pada saat gerakan keatas dan tidak kurang dari 25 mm dari dasar wadah pada saat gerakan kebawah. Kemudian dimasukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, dimasukkan cakram pada tiap tabung dan alat dijalankan. Media air yang digunakan dipertahankan pada suhu 37 + 2 oC. Setelah 5 menit, keranjang diangkat dari media dan semua tabletnya diobservasi. Semua tablet harus hancur sempurna. Jika 1 atau 2 tablet tidak disintegrasi secara sempurna, pengujian diulang dengan menggunakan 12 tablet lainnya : tidak kurang 16 tablet dari 18 tablet yang diuji harus terdisintegrasi sempurna (USP 30, 2007).

 

 

 

f. Disolusi

Uji disolusi tablet nikotin sublingual ini dilakukan dalam kondisi :

Media              : Larutan dapar dengan pH 6,8

Peralatan          : Tipe II (tipe dayung)

Prosedur          :

Sejumlah 500 ml larutan dapar dengan pH 6,8 dimasukkan kedalam wadah disolusi dan dibiarkan hingga suhunya mencapai 37 + 0,5 oC. Pengaduk tipe dayung dipasang dan dimasukkan pada posisi tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik dari sumbu vertikal wadah dan berputar dengan gerakan halus. Kemudian dayung diputar dengan kecepatan 50 rpm. Pengambilan sampel dilakukan pada menit ke 0, 5, 10, 15, dan 30 pada daerah tengah antara permukaan media disolusi dengan bagian atas dayung, tidak kurang dari 1 cm dari dinding wadah. Cuplikan sampel diambil sebanyak 5 ml, lalu disaring dengan penyaring millipore 0,45 µm. setiap kali pengambilan cuplikan maka media disolusi harus diganti dengan jumlah yang sama dengan cuplikan yang diambil. Persyaratan disolusi untuk tablet sublingual adalah dalam waktu 15 menit, jumlah bahan aktif yang terdisolusi tidak boleh kurang dari 80% kandungan yang tertulis pada label (Bolourchian et al., 2007).

 

4.3       Pengujian Produk Jadi

Penetapan kadar dilakukan sesuai dengan metode penetapan kadar yang dijelaskan dalam bab selanjutnya.

 

4.4       Uji Kemasan

4.4.1    Pengemasan Primer

  1. Tes Kebocoran Foil

Pengujian ini dilakukan setiap akan mulai foiling, setiap 60 menit, dan setelah penggantian foil.

Prosedur:

Pengujian ini dilakukan pada awal foiling dengan jumlah sampel sebanyak 10 blister dan 3 blister setiap 60 menit. Sampel tersebut dimasukkan ke dalam alat desikator yang berisi air dalam jumlah cukup untuk merendam air kemudian desikator ditutup perlahan dan hidupkan pompa vakum (kompresor) sampai mencapai 10 inchi Hg (25 cmHg) selama 4 menit. Matikan pompa vakum dan biarkan selama 2 menit. Sampel diambil dari dalam desikator dan tablet dikeluarkan dalam blister. Dilihat secara visual apakah terjadi kebocoran yang ditandai dengan adanya air yang diserap didalam tablet sehingga tablet menjadi basah

  1. Penampilan

Pada pengujian ini, dilakukan pemeriksaan jumlah tablet per blister, kondisi fisik tablet, kerekatan bahan pengemas, posisi tablet dalam pocket blister, ketepatan pemotong sebelum dimasukkan kedalam kotak/box.

  1. Penandaan

Untuk pengujian kebenaran penandaan, dilakukan pemeriksaan cetakan foil, meliputi kebenaran, nomor batch, expired date, nomor manufacturing, HET, identitas obat (kandungan bahan aktif, nama obat), nama pabrik.

 

4.4.2    Pengemasan Sekunder

IPC yang dilakukan pada saat pengemasan sekunder sebagai berikut:

  1. Untuk Insert, Setiap Bendel (1000) lembar

Hal yang perlu diperiksa adalah kebenaran insert, insert cacat atau rusak, kerapian lipatan.

  1. Untuk Kotak dan Dus, Setiap 60 Menit Diperiksa

Hal yang perlu diperiksa adalah jumlah blister per kotak, jumlah kotak per dus, kelengkapan kode, berat per kotak, berat per dus.

BAB 5

PENGEMBANGAN METODE ANALISIS

5.1       Komposisi per Tablet

Nikotin bitartrat ~ 4,0 mg

Mannitol

Silicified microcrystalline cellulose

Avicel PH-102

PEG 6000

Povidon

Magnesium stearat

Mentol

Aspartam

 

5.2       Metode Analisis

Penetapan Kadar

Metode              : HPLC analytical method

Kolom               :  Reverse phase C18 250 x 4,6 mm dengan 5 µm BDS-Hypersyl

Suhu kolom       : 35oC

Kecepatan alir   :  1 ml per menit

Detektor            :  UV pada ? 259 nm serta PDA pada ? 200 – 800 nm untuk uji kemurnian puncak

Fase gerak         :  Buffer fosfat (pH 6,8; 10 mM) : metanol (35 : 65 % v/v)

Volume injeksi  : 20 µl

 

5.3       Persyaratan / Parameter Validasi Metode Analisis

Persyaratan / parameter validasi metode analisis secara umum yang dilakukan pada penetapan kadar bahan aktif antara lain adalah linieritas, akurasi, presisi, spesifikasi / selektivitas, rentang, dan robustness (USP, 2007). Selain itu juga parameter uji kesesuaian sistem (system suitability test), terutama untuk instrumen HPLC. Penetapan kadar nikotin pada sediaan tablet sublingual dilakukan berdasarkan prosedur yang berasal dari penelitian sebelumnya (Tambwekar et al., 2002).

 

5.3.1    Linieritas dan Rentang

Uji linieritas dilakukan dengan cara menimbang teliti nikotin hidrogen bitartrat 153,75 mg (ekuivalen dengan 50 mg nikotin), dilarutkan dengan buffer fosfat pH(6,8), dimasukan kedalam labu ukur 100 ml dan selanjutnya ditambahkan buffer fosfat (pH 6,8) sampai tepat tanda sehingga dihasilkan larutan baku induk 500 µg/ml. Larutan baku induk tersebut kemudian diencerkan dengan cara sebagai berikut:

  1. Dipipet sebanyak 1 ml larutan baku induk nikotin, dimasukkan kedalam labu ukur 250 ml, kemudian ditambahkan buffer fosfat sampai tepat tanda sehingga diperoleh kadar 2 µg/ml nikotin
  2. Dipipet sebanyak 1 ml larutan baku induk nikotin, dimasukan kedalam labu ukur 50 ml, kemudian ditambahkan buffer fosfat sampai tepat tanda sahingga diperoleh kadar 10 µg/ml nikotin
  3. Dipipet sebanyak 1 ml larutan baku induk nikotin, dimasukan kedalam labu ukur 25 ml, kemudian ditambahkan buffer fosfat sampai tepat tanda sahingga diperoleh kadar 20 µg/ml nikotin
  4. Dipipet sebanyak 3 ml larutan baku induk nikotin, dimasukan kedalam labu ukur 50 ml, kemudian ditambahkan buffer fosfat sampai tepat tanda sahingga diperoleh kadar 30 µg/ml nikotin
  5. Dipipet sebanyak 2 ml larutan baku induk nikotin, dimasukan kedalam labu ukur 25 ml, kemudian ditambahkan buffer fosfat sampai tepat tanda sahingga diperoleh kadar 40 µg/ml nikotin

Prosedur pengenceran tersebut direplikasi dua kali. Larutan hasil pengenceran kemudian disaring dengan menggunakan nilon filter 0,45 µm dan diinjekkan kedalam HPLC dengan replikasi dua kali. Masing-masing area kromatogram yang dihasilkan dicatat, dibuat persamaan liniernya, serta dihitung harga koefisien korelasi (r) dan intersepnya (a). Kriteria penerimaan untuk linieritas adalah jika nilai r > 0,999 dan Vxo < 5 %.

 

 

5.3.2    Akurasi

Uji akurasi menunjukkan kedekatan hasil yang diperoleh dengan hasil sebenarnya. Pengujian dilakukan dengan menganalisis larutan obat dengan 3 macam kadar yaitu 80 %, 100 %, 120 % dari konsentrasi pengujian, dan masing-masing kadar direplikasi 3 kali. Akurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (% recovery). Kriteria penerimaan untuk % recovery adalah 95 – 102 % dengan RSD < 2%.

 

5.3.2.1 Recovery dari Campuran Eksipien (Pengujian dengan Cara Spiking)

Pengujian ini dilakukan dengan menambahkan (spiking) sejumlah tertentu larutan obat dengan konsentrasi tertentu dengan prosedur sebagai berikut:

  1. Dibuat larutan obat dengan konsentrasi 80%, 100%, 120% dengan menggunakan pelarut metanol dan direplikasi sebanyak 3 kali
  2. Larutan tersebut ditambahkan pada 100 mg matriks eksipien dalam vial kecil
  3. Campuran yang diperoleh di vortex dan dibiarkan mengering pada tempat yang gelap
  4. Campuran kering yang dihasilkan dipindah secara kuantitatif ke labu ukur 50 ml dan untuk mencegah adanya serbuk yang hilang selama proses pemindahan ini maka ditambahkan 35 ml buffer fosfat
  5. Larutan disonikasi selama 30 menit dan ditambahkan buffer fosfat sampai tepat tanda
  6. Larutan disaring dengan menggunakan nilon filter 0,45 µm
  7. Diinjekkan 20 µl larutan pada sistem HPLC dan direplikasi sebanyak 2 kali
  8. Persentase recovery obat dihitung dan diamati kromatogram yang dihasilkan (ada tidaknya perubahan waktu retensi dan bentuk puncak)

 

5.3.3    Presisi

Uji presisi bertujuan untuk mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen. Uji presisi memenuhi persyaratan apabila nilai RSD yang diperoleh < 2%.

 

5.3.3.1 Repeatability

  1. Ditimbang 2 tablet nikotin, gerus sampai halus dan homogen. Kemudian ditimbang serbuk sebanyak 100 mg
  2. Serbuk dilarutkan dengan buffer fosfat, dimasukkan ke labu ukur 100 ml dan ditambahkan buffer fosfat sampai garis tanda
  3. Larutan disaring dengan menggunakan nilon filter 0,45 µm dan diinjeksikan pada sistem HPLC sebanyak 20 µl
  4. Dilakukan replikasi sebanyak 6 kali dan hitung nilai RSD nya

 

5.3.3.2 Intermediate Precision

Pengujian dilakukan dengan melakukan prosedur diatas selama 3 hari berturut-turut oleh analis yang berbeda dan dihitung nilai RSD nya.

 

5.3.4    Spesifisitas / Selektivitas

Prosedur pengujian spesifisitas / selektivitas adalah sebagai berikut :

  1. Pembuatan larutan standar nikotin
    1. Timbang 12,3 mg nikotin bitartrat (ekuivalen dengan 4 mg nikotin)
    2. Larutkan dengan fase gerak
    3. Masukkan kedalam labu ukur 100 ml
    4. Tambahkan fase gerak sampai garis tanda, kocok sampai homogen
    5. Saring dengan nilon filter 0,45 µm, diinjeksikan ke sistem HPLC sebanyak 20 µl
    6. Analisis kromatogram yang dihasilkan
  2. Pembuatan larutan plasebo
    1. Timbang bahan-bahan untuk plasebo sesuai dengan komposisi tablet nikotin
    2. Larutkan dengan fase gerak
    3. Masukkan kedalam labu ukur 100 ml
    4. Tambahkan fase gerak sampai garis tanda, kocok sampai homogen
    5. Saring dengan nilon filter 0,45 µm, diinjeksikan ke sistem HPLC sebanyak 20 µl
    6. Analisis kromatogram yang dihasilkan
  3. Pembuatan larutan sampel tablet nikotin
    1. Siapkan 2 tablet nikotin, gerus sampai halus dan homogen
    2. Timbang serbuk sebanyak 100 mg, larutkan dengan fase gerak
    3. Masukkan kedalam labu ukur 100 ml
    4. Tambahkan fase gerak sampai garis tanda kocok sampai homogen
    5. Saring dengan nilon filter 0,45 µm, diinjeksikan ke sistem HPLC sebanyak 20 µl
    6. Analisis kromatogram yang dihasilkan
  4. Analisis perbandingan kromatogram peak standar nikotin, larutan sampel nikotin, dan larutan plasebo. Larutan plasebo tidak boleh memberikan respon pada waktu yang bersamaan dengan waktu retensi relatif dari nikotin.

5.3.5    Robustness

  1. Ulangi pemeriksaan larutan standar dan larutan sampel yang telah tersimpan selama 3 jam, 6 jam, 8 jam, dan 24 jam
  2. Ulangi pemeriksaan larutan standar dan larutan sampel dengan kecepatan alir + 1 ml/menit
  3. Larutan dinyatakan stabil bila tidak ada perubahan respon, baik waktu retensi relatif maupun area/tinggi respon, dengan maksimal deviasi 2 %.

5.3.6    Uji Kesesuaian Sistem (System Suitability Test)

  1. Diinjeksikan larutan standar kedalam sistem HPLC sebanyak 6 kali dan amati kromatogram yang dihasilkan
  2. Dilakukan perhitungan angka lempeng teoritis dari kolom (kriteria penerimaan minimal 2.500)
  3. Dilakukan perhitungan faktor kapasitas (kriteria penerimaan minimum 2)
  4. Dilakukan perhitungan tailing factor (kriteria penerimaan maksimum 2)
  5. Dilakukan perhitungan RSD untuk presisi (penerimaan maksimum 2 %)

 

BAB 6

UJI STABILITAS

6.1       Tujuan

Uji stabilitas dilakukan untuk mengetahui kestabilan produk selama jangka waktu yang ditetapkan. Selain itu, uji stabilitas juga dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk.

 

6.2       Pelaksanaan

Uji stabilitas yang dilakukan terdiri atas dua macam yaitu:

  1. Real Time Stability

Sediaan disimpan pada suhu dan kelembaban tertentu (suhu : 30 ± 2 oC, RH : 75 ± 5%). Time point 0, 3, 6, 9, 12, 18, dan 24 bulan dan selanjutnya diuji setahun sekali sampai masa ED + 1. Pengujian dilakukan dengan menggunakan minimal 3 pilot scale batch.

  1. Accelerated Stability

Sediaan disimpan pada suhu dan kelembaban tertentu (suhu : 40 ± 2 oC, RH : 75 ± 5%). Time point 0, 3 dan 6 bulan. Pengujian dilakukan dengan menggunakan minimal 3 pilot scale batch.

 

6.3       Tes Material

Berikut tabel jumlah batch dan periode penyimpanan uji stabilitas

 

Tabel 6.1 Jumlah batch dan periode penyimpanan uji stabilitas

Batch No Packaging Type Kondisi / Periode Penyimpanan
001 Blister Real time (ED + 1), Accelerated (6 bulan)
002 Blister Real time (ED + 1), Accelerated (6 bulan)
003 Blister Real time (ED + 1), Accelerated (6 bulan)

 

 

 

 

6.4       Rencana Pengambilan Sampel

Tablet nikotin sublingual ini dikemas dengan menggunakan kemasan blister berisi 10 tablet dan setiap kotak berisi 5 blister dan kemudian akan disimpan pada kondisi berikut:

 

Tabel 6.2 Kondisi penyimpanan dan interval sampling uji stabilitas

Kondisi Penyimpanan Interval Sampling
Real time 30 oC / 75 % RH Bulan ke – 0,  3, 6, 9, 12, 18, 24, sampai ED + 1
Accelerated 40 oC / 75 % RH Bulan ke –  0, 3 dan 6

 

Untuk memonitor time line pengujian sampel, maka dibuat jadwal yang berisi tanggal sampel masuk kedalam chamber dan time point intervalnya.

 

6.5       Pengujian Sampel

QC, tepatnya bagian laboratory testing, bertanggung jawab untuk melakukan uji stabilitas terhadap produk jadi dengan menggunakan kondisi penyimpanan dan metode pengujian yang sudah valid. Stability sample ditempatkan pada stability chamber dan stability room maksimal tiga bulan setelah diproduksi. Sampel diambil dari chamber sesuai tanggal yang tertera pada jadwal dengan toleransi waktu ± 3 hari untuk waktu < 3 bulan, ± 7 hari untuk waktu 3-12 bulan dan ± 14 hari untuk waktu > 12 bulan. Pengujian sampel maksimal selesai dalam 30 hari setelah pengambilan sampel.

Pengujian yang dilakukan terhadap sampel adalah sebagai berikut:

  1. Keseragaman bobot
  2. Penampilan : warna, bau, dan rasa
  3. Kadar
  4. Content uniformity
  5. Disintegrasi / waktu hancur
  6. Disolusi
  7. Kekerasan
  8. Kerapuhan
  9. Content water
  10. Ada tidaknya degradan dengan hasil degradasi produk

 

Dari pengujian yang dilakukan, sampel harus memenuhi spesifikasi produk yang telah ditetapkan sebelumnya. Apabila pada accelerated test terjadi perubahan signifikan pada produk, seperti perubahan potensi lebih dari 5% dari nilai awal, ada degradan yang melebihi spesifikasi, disolusi melebihi batas spesifikasi untuk 12 unit, serta tidak dapat memenuhi spesifikasi untuk tampilan fisik (warna, kekerasan, kerapuhan, cacat pada tablet) pada interval 3 sampai 6 bulan, maka hasil pengujian stabilitas akan merujuk pada hasil pengujian pada kondisi real time. Namun, apabila perubahan signifikan tersebut terjadi pada interval 3 bulan pertama, maka harus dilakukan diskusi untuk menilai efek penyimpanan jangka pendek diluar kondisi penyimpanan produk. Untuk itu, dapat dilakukan pengujian lebih lanjut dengan menggunakan single batch untuk jangka waktu kurang dari 3 bulan, namun dengan frekuensi pengujian yang lebih banyak. Uji stabilitas pada kondisi accelerated juga tidak perlu dilanjutkan apabila pada interval 3 bulan sudah terjadi perubahan signifikan.

 

6.6       Jumlah Sampel

6.6.1    Accelerated Test

  1. Keseragaman bobot                 : 10 tablet
  2. Pemerian / penampilan            : 10* tablet
  3. Kadar                                      : 10* tablet
  4. Content uniformity                   : 10* tablet
  5. Kekerasan                                : 10 tablet
  6. Disintegrasi                             : 6 tablet (dengan cadangan 12 tablet)
  7. Disolusi                                   : 6 tablet (dengan cadangan 12 tablet)
  8. Kerapuhan                               : 50 tablet
  9. Content water                          : 10 tablet

Total                                        : 116 tablet ? dibulatkan menjadi 120 tablet

Frekuensi tes                           : 3 kali

Jumlah yang dibutuhkan         : 3 x 120 tablet

: 360 tablet

: 30 blister (@ blister berisi 12 tablet)

: 6 kotak (@ kotak berisi 5 blister)

 

6.6.2    Real Time

  1. Keseragaman bobot                : 10 tablet
    1. Pemerian / penampilan            : 10* tablet
    2. Kadar                                      : 10* tablet
    3. Content uniformity                   : 10* tablet
    4. Kekerasan                                : 10 tablet
    5. Disintegrasi                             : 6 tablet (dengan cadangan 12 tablet)
    6. Disolusi                                   : 6 tablet (dengan cadangan 12 tablet)
    7. Kerapuhan                               : 50 tablet
    8. Content water                          : 10 tablet

Total                                        : 116 tablet ? dibulatkan menjadi 120 tablet

Frekuensi tes                           : 9** kali

Jumlah yang dibutuhkan         : 9 x 120 tablet

: 1.080 tablet

: 90 blister (@ blister berisi 12 tablet)

: 18 kotak (@ kotak berisi 5 blister)

Sehingga total sampel yang digunakan dalam uji stabilitas ini :

: 4 kotak + 18 kotak

: 22 kotak

Keterangan : * tablet observasi teralokasi pada pengujian keseragaman bobot

** asumsi pengujian pada real time selama 5 tahun

BAB 7

UJI BIOAVAILABILITAS DAN UJI BIOEKIVALENSI

Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) adalah persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai / tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh / aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau ekskresi dalam urin.

Studi bioekivalensi adalah studi bioavailabilitas komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi anatar produk uji dengan produk obat inovator / pembandingnya. Caranya adalah dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk obat yang dibandingkan pada subyek manusia. Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama baik dalam hal efikasi maupun keamanan.

Beberapa obat dibuat dan dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik farmasi. Dari studi biofarmasetik memberi fakta yang kuat bahwa metode pabrikasi dan formulasi dengan nyata mempengaruhi bioavailabilitas obat tersebut. Studi bioavailabilitas bioekivalensi bertujuan untuk menjamin efikasi, keamanan, dan mutu produk obat yang beredar dan untuk menjamin produk obat copy yang akan mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat inovatornya.

Sediaan tablet nikotin sublingual yang akan dikembangkan disini tergolong produk obat copy karena mempunyai ekivalensi farmasetik dengan produk obat inovator / pembandingnya dan dipasarkan dengan nama dagang. Sedangkan produk yang digunakan sebagai pembanding pada studi bioekivalensi disini adalah produk Nicorette® Microtab (Pharmacia, Swedia).

 

 

 

7.1       Studi Farmakokinetik

7.1.1    Desain (Secara In Vivo)

Studi dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi kontrolnya sendiri). Jadi, untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek). Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agak efek urutan (order effect) maupun efek waktu (period effect), bila ada dibuat seimbang. Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama diberikan (biasanya lebih dari 5x waktu paruh terminal dari obat atau lebih lama jika mempunyai metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang). Jika obat mempunyai kecepatan eliminasi yang sangat bervariasi antar subyek, periode washout yang lebih lama diperlukan untuk memperhitungkan kecepatan eliminasi yang lebih rendah pada beberapa subyek.

 

7.1.2    Kriteria Seleksi Subyek

Variasi intra maupun inter individu diupayakan seminimal mungkin. Oleh sebab itu, dibuatlah kriteria seleksi subyek. Subyek yang diikutsertakan pada studi ini harus memenuhi kriteria sebagai berikut: subyek sudah dewasa (berusia antara 18 – 50 tahun), dalam keadaan sehat, berjenis kelamin laki-laki dan perempuan dengan jumlah yang sama dan representatif, serta memiliki kebiasaan merokok lebih dari 20 batang per hati. Perempuan yang hamil dan menyusui tidak diikutsertakan dalam studi ini.

 

7.1.3    Jumlah Subyek

Jumlah subyek yang dibutuhkan dihitung berdasarkan parameter bioavailabilitas yang utama yakni, AUC atau luas area dibawah kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu yang menunjukkan jumlah obat yang masuk peredaran darah sistemik. Dari penelitian sebelumnya, jumlah subyek yang dibutuhkan pada studi ini adalah 24 orang.

 

7.1.4    Standarisasi Kondisi Studi

Kondisi studi harus dibakukan untuk mengurangi variabilitas berbagai faktor yang terlibat. Pada studi ini, sebelum pemberian produk, subyek diwajibkan berpuasa selama 10 jam. Namun, subyek diperbolehkan untuk minum air yang tidak mengandung sari jeruk dan makan 2 jam setelah pemberian obat. Masing-masing subyek akan mendapat 2 jenis tablet sublingual, yaitu Nicorette® Microtab 2 x 2 mg (Pharmacia, Swedia) sebagai pembanding dan produk yang sedang dikembangkan ini 1 x 4 mg. Subyek tidak boleh menggunakan obat lain apapun (termasuk obat bebas dan obat tradisional) satu minggu sebelum dan selama penelitian. Dalam keadaan darurat, penggunaan obat apapun harus dilaporkan (dosis dan waktu penggunaan). Selain itu, subyek tidak boleh mengkonsumsi makanan dan minuman yang dapat berinteraksi dengan fungsi sirkulasi, saluran cerna, hati atau ginjal (misal minum alkohol, kopi, teh, kola, coklat, atau jus buah) selama 24 jam sebelum penelitian dan selama periode pengambilan sampel darah.

 

7.1.5    Fenotipe Genetik

Phenotyping subyek harus dilakukan untuk obat-obat yang diketahui dipengaruhi oleh polimorfisme genetik. Selain itu, diperlukan penyesuaian dosis pada subyek untuk alasan keamanan pada studi menyilang.

7.1.6    Pengambilan Sampel Darah

Sampel darah harus diambil pada waktu-waktu tertentu sehingga dapat menggambarkan fase-fase absorbsi, distribusi, dan eliminasi obat. Pada studi ini, pengambilan sampel darah dilakukan pada waktu-waktu berikut:

  • 1 sampel sebelum pemberian obat, pada waktu nol (t0)
  • 3 sampel sebelum kadar maksimum (Cmax), yaitu menit ke-5, 10, dan 15
  • 4 sampel sekitar (Cmax) yaitu menit ke-20, 30, 45 dan 60
  • 5 sampel setelah (Cmax) yaitu menit ke 85 dan 90 dan jam ke-2, 3, dan 4
  • 3 atau lebih waktu paruh eliminasi obat dalam plasma (> 3 x t1/2), yaitu jam ke- 6, 8 dan 10

 

7.1.7    Karakteristik yang Diamati pada Studi Bioavailabilitas / Bioekivalensi

Untuk data darah, parameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi antara lain adalah Cmax, Tmax, dan AUC. Produk uji dan produk pembanding dikatakan biokeivalen berdasarkan perbandingan (rasio nilai rata-rata geometrik) AUC dan Cmax. Perbandingan Tmax dilakukan hanya jika ada claim yang relevan secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat.

 

7.1.8    Metode Bioanalisis

  1. Pre studi
  • Stabilitas obat / metabolit dalam sampel biologik
  • Spesifisitas / selektivitas
  • LOQ
  • Presisi
  • Akurasi dan recovery
  • Rentang dan linieritas
  • Analisis kesesuaian sistem
  1. Fase studi
  2. Kontrol sampel

Kontrol ini dapat dilakukan dengan menambahkan bahan obat (metode spiking) dimungkinkan untuk kadar yang terlalu kecil. Sampel dipreparasi dalam konsentrasi rendah, medium, dan tinggi.

  1. Analisa ulang

Jika terdapat hasil yang error.

  1. Evaluasi secara statistik
  • Pengumpulan data
  • Analisis data secara statistik (metode ANOVA)
  • Kriteria bioekivalen

Derajat kepercayaan sekitar 90% untuk data AUC dan Cmax dengan rentang yang digunakan biasanya 80-125%. Kriteria ini dapat diperketat atau dipersempit apabila obat yang digunakan untuk terapi tersebut memiliki indeks terapi sempit, memiliki korelasi serius antara toksisitas dengan dosis yang digunakan, atau peningkatan dosis dan profil farmakokinetik yang non linier.

  • Deviasi analisis

Untuk menghindari adanya deviasi atau penyimpangan dalam protokol pengujian harus terdapat kriteria eksklusi.

 

7.2       Produk Obat Uji

Produk obat uji yang digunakan dalam studi bioekivalensi harus dibuat sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) dan catatan batch-nya harus dilaporkan. Produk uji yang digunakan dalam studi bioekivalensi untuk tujuan registrasi harus identik dengan produk obat yang akan dipasarkan. Oleh karena itu, tidak hanya komposisi dan sifat-sifatnya (termasuk stabilitas), tetapi juga cara produksinya harus sama dengan cara produksi rutin yang akan datang.

Idealnya, produk uji harus diambil dari batch skala industri. Jika ini tidak memungkinkan, batch produksi berskala kecil atau pilot batch dapat digunakan asalkan tidak lebih kecil dari 10% batch skala industri atau 100.000 unit (pilih yang besar) kecuali jika ada alasan khusus.

Sponsor harus menyimpan sampel dari semua produk yang diteliti dalam studi (dalam jumlah yang cukup) selama 2 tahun setelah selesainya studi atau 1 tahun lebih lama dari masa pakai (shelf life) produk atau sampai keluarnya izin edar (mana yang lebih lama) agar dapat dilakukan pemeriksaan ulang jika diminta oleh BPOM.

 

7.3       Dosis Obat Uji

Dosis obat uji dapat berupa:

  1. Satu unit bentuk sediaan dengan kekuatan yang tertinggi
  2. Jika perlu untuk alasan analitik, dapat digunakan beberapa unit dengan kekuatan tertinggi asalkan total dosis tinggal ini tidak melebihi dosis maksimal dari regimen dosis

 

7.4       Studi Farmakodinamik

Studi ini dilakukan pada responden sehat dengan mnggunakan parameter farmakodinamik untuk uji bioekivalensi antar dua sediaan. Studi farmakodinamik ini akan sangat penting jika data kuantifikasi dari sampel darah kurang bagus.

 

 

 

 

 

KOMPOSISI

Tiap tablet mengandung nikotin bitartrat setara dengan 4 mg nikotin

INDIKASI

Untuk mengatasi gejala withdrawal nikotin dan untuk terapi berhenti merokok

KONTRA INDIKASI

Pasien yang hipersensitif terhadap nikotin

PETUNJUK PENGGUNAAN

Ditujukan untuk anak-anak diatas usia 12 tahun dan dewasa. Tablet ini bukan untuk dikunyah maupun ditelan. Letakkan 1 tablet dibawah lidah tiap 2 jam dan biarkan hingga tablet larut. Untuk perokok berat (lebih dari 20 batang per hari) dapat ditingkatkan menjadi 1 tablet tiap jam. Umumnya dibutuhkan 4, 6, 8, atau 12 tablet per hari, maksimum 20 tablet per hari. Lama terapi tergantung masing-masing individu tetapi yang direkomendasikan adalah 3 bulan. Terapi dihentikan jika konsumsi harian berkurang hingga 1 atau 2 tablet. Pasien yang menggunakan sediaan ini lebih dari 9 bulan disarankan untuk memperoleh terapi tambahan dan saran dari profesional kesehatan. Untuk pasien berusia 12-18 tahun, dosisnya sama seperti pasien dewasa, hanya saja lamanya terapi adalah 8 minggu, selanjutnya dosis dapat diturunkan bertahap selama 4 minggu

EFEK SAMPING

-       Mengantuk                -    Mual

-       Sakit kepala             -    Rasa tidak nyaman disaluran cerna

-       Palpitasi                   -    Iritasi mulut atau tenggorokan

-       Batuk                        -    Mulut kering atau terasa terbakar

PERINGATAN

-       Hindari penggunaan pada pasien yang baru mengalami gangguan serebrovaskular dan pasien gangguan kardiovaskular berat

-       Waspadai gangguan pada pasien gangguan endokrin, termasuk feokromositoma, hipertiroid, dan diabetes mellitus, tukak pektik, dan gangguan hati atau ginjal

-       Hindari penggunaan pada ibu hamil dan menyusui, sebaiknya konsultasikan terlebih dahulu dengan dokter atau apoteker Anda

INTERAKSI OBAT

Obat-obat yang menghambat sitokrom P450 isoenzim CYP2A6 seperti methoxsalen

CARA PENYIMPANAN

SImpan dibawah suhu 25 oC, Jauhkan dari jangkauan anak-anak

 

No. Reg      : DTL 1132100101AI                                              Diproduksi oleh :

No Batch    : 101001                                                             P.T RATANDA

Exp. Date   : Juli 2014                                                            Kalianda – Indonesia

Isi              : 5 Blister @ 12 tablet

Netto         : tiap tablet 100 mg

DAFTAR PUSTAKA

 

Aulton, Michael E., 2002. Pharmaceutics the Science of Dosage Form Design. 2nd edition, London, Churchill Livingstone

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor HK.00.05.3.1950 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat

Bandelin, Fred J., 1989. Compressed Tablets by Wet Granulation. In : Lieberman, Herbert A., Lachman, L., Schwartz, Joseph B. (Eds.), Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets. Volume 1, Second Edition, New York, Marcel Dekker Inc

Bolourtchian, N, Hadidi, N, Foroutan, S. S. M., Shafaghi, B., 2008. Formulation and Optimization of Captopril Sublingual Tablet Using D-Optimal Design. Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 7 (4), hal. 259-267

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1979. Farmakope Indonesia. Edisi Ketiga, Jakarta, Departemen Kesehatan Republik Indonesia

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995. Farmakope Indonesia. Edisi Keempat, Jakarta, Departemen Kesehatan Republik Indonesia

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2003. Konsumsi Tembakau dan Prevalensi Merokok di Indonesia. Jakarta, Departemen Kesehatan Republik Indonesia

Fawzani, N dan Triratnawati, A, 2005. Terapi Berhenti Merokok (Studi Kasus 3 Perokok Berat). Makara Kesehatan, 9 (1), hal. 15-22

Ganiswara, S.G., 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi Keempat, Jakarta, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Komalasari, Dian dan Helmi, Alfin, Fadilla, 2000. Faktor-faktor Penyebab Perilaku Merokok pada Remaja. Jokjakarta

Lachman, L., Lieberman, H. A., Kaning, J. L., 1994.Teori dan Praktek Farmasi Industri. Edisi Kedua, Jakarta, Universitas Indonesia

Lieberman, H dan Lachman, L., 1980.Pharmaceutical Dosage Tablet. Volume 2, New York, Marcell Dekker Inc

Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, 2009. Public Assessment Report Nicorette Microtab Lemon 2 mg Sublingual Tablets. Inggris, Mc Neil Products Ltd

Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 1010/Menkes/Per/XI/2008 tentang Registrasi Obat

Molyneux, Andrew, 2004.ABC of Smoking Cessation : Nicotine Replacement Therapy. BMJ. 328, hal. 454-456

Park, Calum R dan Munday Dale L, 2002. Development and Evaluation of a Biphasic Buccal Adhesive Tablet for Nicotine Replacement Therapy. UK, International Journal of Pharmaceutics

Rowe, R. C., Shesky, P. J., Weller, P. J., 2004. Handbook of Pharmaceutical Excipient. 4th ed, London, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press

Sheth, B. B., Bandelin, F, J., Shangraw, R. F., 1986. Compressed Tablet. In : Lachman, L dan Lieberman, H. A. Pharmaceutical Dosage Form : Tablets. Volume 1, New York, Marcel Dekker Inc

Sucker, H, 1982. Test Methods for Granulates. Pharm. Ind. 44 (3), hal. 312-316

Sweetman, S. C. (Ed), 2007.Martindale the Complete Drug reference. 35rd ed, Volume I, London, Pharmaceutical Press

Tambwekar, K. K., kakariya, R. B., Garg, S, 2003. A Validated High Performance Liquid Chromatographic Method for Analysis of Nicotine in Pure Form and From Formulations. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 32, hal. 441-450

Tousey, Michael D, 2002. Pharmaceutical Technology Tableting and Granulation. Dorado International Inc a pharmaceutical equipment and training company

United States Pharmacopoeial Convention Inc., 2007. United States Pharmacopoeia. 30th ed, Washington D.C, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press

 

TURUN BERAT BADAN DENGAN CEPAT 5-20 KG DALAM 20 HARI

Adalah sebuah Program detoksifikasi atau pembuangan toksin dalam tubuh yang dilakukan selama 20 - 40 hari dan berefek pada turun berat badan sehingga anda mendapatkan berat badan ideal
 
KAMI TELAH MEMBUKTIKAN SENDIRI!

Mereka yang telah sukses dengan Program Ini

Turun 27 Kg dalam 20 hari, 42 Kg dalam 40 Hari, dan 57 Kg dalam waktu 120 Hari

 
 
 

Bagaimana Berat Badan Mereka Bisa Turun Seperti Itu

Jawabnya adalah detox tubuh
MARI MENGENAL PROGRAM DETOX TUBUH LEBIH LANJUT!

Apakah anda memiliki masalah seperti ini?

  • Kelebihan berat badan dan sering makan berlebihan
  • Susah BAB dan punya masalah dengan pencernaan lain
  • Mudah lelah dan kurang bugar
  • Sering sakit kepala atau sakit di bagian tubuh lain?
  • Menderita alergi makanan dan alergi lingkungan?
  • Gemar makan fast food dan makanan yang digoreng
  • Sering minum Obat-Obatan kimia
  • Memiliki gejala diabetes dan hipertensi
  • Memiliki kebiasaan Merokok
  • Jarang Olah Raga
  • Jarang Makan Sayuran dan buah-buahan
  • Sering kesemutan pada tangan dan kaki

Jika Ternyata JawabannyaYA…

Baca ARTIKEL Ini Sampai Habis Anda Tidak Hanya Akan Menurunkan Berat Badan, Tetapi Berat Badan Anda Tidak Akan Naik Lagi.
Mari Kita Pelajari DETOXSIFIKASI Tubuh
DETOXSIFIKASI adalah suatu metode alternatif untuk membersihkan racun di seluruh organ tubuh dengan cara menyeimbangkan nutrisi yang diperlukan oleh tubuh. Dengan Nutrisi yang cukup, tubuh akan memiliki kemampuan untuk melakukan metabolisme dan membersihkan racun didalam tubuh.
DETOXSIFIKASI juga akan memberikan kesempatan bagi tubuh untuk beristirahat sejenak dan mengurangi kerja ekstra mencerna makanan. Setelah tubuh menerima proses detox, tubuh akan kembali normal dan mengeluarkan racun dari makanan dan lingkungan kita.
TUBUH KITA PERLU DI DETOX, karena seiring usia, sel-sel tubuh mulai rusak dan metabolisme tubuh tidak bekerja secara optimal diperlukan detoxsifikasi untuk memperbaiki sel-sel rusak tersebut.

Apabila Racun Menumpuk Ditubuh Kita Maka Akan Menimbulkan Penyakit Seperti Ini:

Berbagai Macam Penyakit Karena Penumpukan Toksin

Kondisi Paru-Paru karena penumpukan toksin baik sebagai perokok aktif maupun perokok pasif

Fakta Yang Sangat Mengejutkan!!

Serangan jantung (Pembunuh No. 1 di Indonesia)
- Bagaimana ini bisa terjadi? Ketika dinding pembuluh darah yang menuju ke jantung tersumbat oleh plak-plak dan darah beku
- Apa gejalanya ? – Terasa tertekan pada daerah dada – Berkeringat & Napas pendek – Sakit pada daerah dada sebelah kiri – dll Celakanya! banyak kasus sakit jantung bahkan tidak memiliki gejala apapun! (Masih ingat Artis Ricky Jo & Adjie Massaid?)

Agar tubuh Anda selalu sehat, Organ-organ yang harus di detox:

8 Organ Penting Yang di Detox Oleh Program Ini :

1. Jantung

2. Paru-Paru
3. Darah (Pembuluh Darah)
4. Hati
5. Ginjal
6.Usus besar
7. Tulang
8. Otot

SOLUSI DARI SEMUA ITU,SMART DETOX

Apa Itu Smart Detox? Program dahsyat ini adalah program untuk membuang habis racun/toksin yang ada dalam tubuh kita dan dijalankan selama 20-40 hari. Program ini bisa dilakukan oleh siapa saja dan tentunya bisa dilakukan untuk berbagai kalangan umur (Program ini bisa dijalanjan oleh ibu menyusui).
Hasil detox yang dikeluarkan oleh tubuh ini berupa lemak, cairan, minyak. Eits, dan ngga ketinggalan, Program Smart Detox ini 100% aman bagi kita dan halal pastinya.

Apa yang dihasilkan dari detoksifikasi dengan Smartdetox?

1. Tubuh terbebas dari toksin yang menumpuk
Toksin yang menumpuk dalam tubuh sangatlah berbahaya, Jika dibiarkan akan menimbulkan berbagai penyakit seperti dabetes, serangan jantung, Kolesterol, Hipertensi, dan masih banyak lagi yang lain.
2. Jalan Keluar untuk para PEROKOK
Semua orang tahu bahwa rokok adalah racun, namun masih saja sulit untuk berhenti. Apakah Anda atau ada keluarga anda yang merokok?? Smart Detox adalah Solusinya, jantung dan paru-paru akan didetox/dibersihkan hingga mengurangi dampak dari rokok.
3. Jalan Keluar untuk yang tidak suka sayur dan buah
Sayur dan buah sangat diperlukan untuk memenuhi nutrisi didalam tubuh Smart Detox memenuhi semua kebutuhan nutrisi tubuh sehingga membuat tubuh anda tetap sehat
4. Jalan keluar bagi kesuburan dan Meningkatkan gairah seksual
Smart detox dapat meningkatkan ketersediaan testosteron untuk meningkatkan aliran darah ke daerah genital pada pria maupun wanita, peningkatan jumlah sperma dan motalitas, sehingga dapat meningkatkan gairah seksual dan meningkatkan sensitifitas pada laki-laki dan perempuan.
5. Anti Kanker
Salah satu akibat dari penumpukan toksin didalam organ tubuh menjadi penyakit kanker, dengan Smartdetox akan membuant toksin sekaligus mencegah dan membunuh sel-sel kanker yang akan timbul di dalam tubuh.
6. Mendapatkan berat badan Ideal
Dengan detoksifikasi bukan sekedar langsing saja yang didapat tetapi tubuh menjadi proporsional, jadi proses pembuangan toksin dari dalam tubuh Smartdetox bukan hanya membuat yang gemuk menjadi lebih langsing tetapi juga membuat yang kurus menjadi lebih berisi atau lebih ideal. Smart Detox Membuang lemak jahat, cairan miyak, dan membuang racun racun yang menjadi sumber penyakit dan obesitas.
7. Meningkatkan Vitalitas
Energi dan vitalitas dalam tubuh akan selalu terjaga dari pagi hingga malam, karena dengan Smart Detox memperbaiki sel yang rusak, memperlancar peredaran darah, dan memeperbaiki proses metabolisme energi di dalam tubuh.
8. Regenerasi Sel dan Anti Aging
Proses Penuaan dini diakibatkan karena banyak sel-sel yang mati, banyak faktor yang mempengaruhi seperti makanan yang kita makan, gaya hidup, maupun kondisi lingkungan Smartdetox membantu regenerasi sel-sel yang rusak menjadi normal kembali Sehingga wajah anda semakin Cerah, bebas bau mulut, dan bebas bau badan. Smart Detox juga m emperbaiki sel-sel pembakar lemak, sehingga setelah program detoks, pembakaran lemak dalam tubuh akan maksimal dan cepat.
9. Mencegah Penyakit Stroke dan Jantung Koroner
Penyebab penyakit stroke dan jantung koroner terjadi tumpukan toksin di pembuluh darah, dengan Smart Detox Pembuluh darah yang bebas dari gumpalan toksin, akan membatu darah mengalir dengan maksimal ke seluruh tubuh, maka dari itu efek positif detoksifikasi akan dirasakan seumur hidup.
10. BAB (Buang Air Besar) Lancar
Toksin dalam Usus Besar akan dikeluarkan, makanan yang mengandung minyak dan berlemak yang mengendap di Usus besar akan otomatis keluar setelah kamu menjalani proses detok selain itu kandungan Fiber dalam Produk Smartdetox akan memperlancar metabolisme tubuh.

"Bayangkah Hal Diatas Bisa Anda Dapatkan Hanya 1 kali Program Tanpa Lapar dan Tanpa Olahraga"

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

BUKTI NYATA MANFAAT SMART DETOX Beberapa Testimony Dari Ribuan Orang Yang Telah Menggunakan Produk SMART DETOX

Bapak Rasyid dan Ibu Cita Telah Merasakan Manfaat Smart Detox Mendapatkan Anak Pertama Setelah Penantian 15 Tahun

Oki & Farisa Impian mendapatkan keturunan 5 tahun penantian terwujud dengan Smart Detox

Bapak Aditya RK Gangguan Liver Menahun, Kolesterol Normal, dan Berhasil berhenti Merokok

Dr. Wenan tidak pernah nyeri dada lagi, nafas lebih lega, dan badan lebih bugar

Bapak Romano Turun 33 Kg, kolesterol normal, masalah persendian dan otot teratasi, tidak pernah lagi vertigo dan sesak napas.

Pak Makmur 47 Tahun Kolesterol, tensi, dan Gula darah Normal. Vitalitas dan kebugaran meningkat

Kompol Norman Pasaribu Sehat, tampak lebih muda, asam urat, dan kolesterol normal.

Ibu Dina, Semua Keluhan Penyakit Hilang, lebih percaya diri dan tampil lebih cantik dan tampak lebih muda.

SEJAK PERTAMA KALI PELUNCURANNYA PRODUK SMART DETOX DITERIMA BERBAGAI KALANGAN MASAYARAKAT SECARA LUAS, DARI PEJABAT, ARTIS, DOKTER, DAN BERBAGAI LAPISAN MASYARAKAT SUDAH MENGKONSUMSI PRODUK SMART DETOK, BERIKUT INI FOTO-FOTONYA:

Smart Detox dipakai dikalangan para Dokter

Smart Detox digunakan dilingkungan para artis untuk menjaga keindahan tubuh mereka

SMART DETOX TELAH DIKONSUMSI BERBAGAI KALANGAN

Info dan Konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

Terus Bagaimana Cara Menjalankan Metode DETOX ini? Bagaimana Caranya Agar Berhasil Seperti Yang Lain?

Caranya adalah menjalankan Program Smart Detox menggunakan Formula 232

Program Smart Detox bukan diet ketat, dengan adanya Formula 232.. Dimana Formula 2-nya kita bisa makan nasi dan lauk, disinilah detox ini disukai banyak orang. Yaitu kita bisa membersihkan racun dengan enjoy karena masih bisa makan di pola 2.

Apa yang dimaksud Formula 232?

Pola-2-3-2-program-smart-detox

 

Pola Yang Harus Saya Lakukan Selama 20 hari:

Hari 1 – 2 ( Pre Fasting – Masa Persiapan Puasa ) : Adalah masa persiapan . Kita mulai mengubah pola makan . Semua pola makan yang biasa kita makan harus dikurangi setengah. Misal biasa makan 1 nasi dan 1 paha ayam besar. Maka kita harus kurangi dengan hanya makan setengah nasi dan setengah ayam paha. Hari ke 3 – 4 – 5 ( Puasa Penuh ) : Kita mulai berPuasa . Berpuasa yang dimaksud di sini adalah tidak makan nasi dan lauk .Semua diganti dengan buah-buahan dan sayuran + Produk Food Suplemen Synergy sebagai pengganti makanan. ** Notes untuk yang sakit maag dilarang puasa nasi dan lauk .. tetap makan dengan porsi setengah Hari 6- 7 ( Post Fasting – Masa Penyesuaian setelah Puasa ) : Kembali ke pola makan hari 1-2 . Yaitu mulai boleh makan nasi dan lauk pauk yang setengah . Ulangi Formula 2-3-2 selama 20 Hari minimal Maksimal 40 Hari. Catatan : Selama melakukan Program Smart Detox Wajib minum air putih 8 gelas sehari.. untuk mempercepat food suplemen synergy bekerja dengan baik .
HASIL FORMULA SMART DETOX 2-3-2 adalah:– BAB anda akan mengambang . Itu yang disebut racun/toxic. Jika belum mengambang maka racun belum keluar – Ketika anda sudah biasa melakukan formula 2-3-2 maka .. ketika anda makan gorengan, santan, soto-sotoan, jeroan rasanya menjadi tidak enak. Tubuh anda akan menolak .. Karena tubuh anda sudah bersih dari racun – Tubuh anda akan ideal, kulit lebih cerah.
Efek Samping dari SMART DETOX?:Tidak ada efek samping sama sekali karena menggunakan Smart Detox.
Bagaimana Setelah Saya Selesai Menjalankan Program Smart Detox 20 hari ? Apa yang harus saya lakukan ? Ya setelah melewati 20 atau 40 hari tubuh anda sudah bersih dari racun maka cara merawatnya mudah saja Cukup dengan menjaga pola makan saja, tubuh anda akan langsing permanen.

Program Smart Detox Di Support Oleh Perusahaan Synergy Worlwide anak perusahaan Dari Nature Sunshine .

Perusahaan Herbal Terbaik yang telah berdiri lebih dari 40 tahun

synergy dan nature sunshine

Pilihlah Produk Yang Telah Memiliki Sertifikat FDA, TGA.GMP Program Smart Detox telah memiliki ke-3 nya

LOGO FDA GMP TGA

BPOM Smart Detox
BPOM SMART DETOX
PAKET SMART DETOX YANG BISA ANDA PILIH 1.PAKET ULTIMATE PACK
Harga 7,5 Juta Untuk program 20 Hari
Turun 10 – 20 Kg

 
2. PAKET FULL PACK Harga 3,8Juta Untuk program 20 Hari
Turun 5-10 Kgharga Rp 3.800.000,-

3. Paket Lite Pack

Harga Rp 2.700.000,- Program 10 Hari Turun 3 – 5 Kg

Info dan konsultasi add

Call/SMS/WA ke 081337684337

Pin BB 2A8CA5F9

27 Negara Sudah Membuktikan Dahsyatnya Detox! Smart Detox ini sudah bersertifikat FDA, TGA, GMP dari USA & BPOM dari Indonesia. Dan tidak mudah lho untuk produk-produk yang bisa mendapatkan sertifikat ini.
Kalau dibandingkan dengan alternative lain, misalnya dengan Operai Sedot Lemak memakan biaya minimal 10 juta tetapi dengan proses yang panjang, hasil belum tentu maksimal. Smart Detox tidak menimbulkan ketergantungan.
Synergy adalah perusahaan nutrisi yang masuk di Forbes 2013 America, Sebagai Most Trustworthy Companies.
Konsultan Smart Detox Online No. 1 Program smart detox 100% AMAN! Tanpa Efek Samping! Karena terbuat dari bahan-bahan herbal dan Quality Control yang sangat baik. *Note : Tidak ada biaya tambahan, karena kami memberikan harga yang telah ditetapkan oleh perusahaan.
Smart Detox Synergy tersedia di beberapa negara di dunia! Asia : Indonesia, Australia, HongKong, Japan, Korea, Malaysia, Taiwan, Thailand, Philipines, Singapore, Vietnam. Europe : Austria, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Iceland, Ireland, Netherlands, Norway, Slovenia, Poland, Spain, Sweden, United Kingdom North America : United States, Canada
Detoksifikasi Telah Mejadi Trend Warga Dunia dan paling aman serta menyehatkan..!!

Category: Herbal

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *